英文名称 ：meningococcal meningitis;epidemic cerebrospinal meningitis

中文别名 ：流脑

流行性脑脊髓膜炎（meningococcal meningitis，epidemic cerebrospinal meningitis），简称流脑，系由脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitides，Nm）所致的急性化脓性脑膜炎。流脑主要经呼吸道传播，多发于冬春季节，在儿童化脓性脑膜炎的发病率居首位。其主要临床表现为突发高热、剧烈头痛、频繁呕吐、皮肤黏膜瘀点、瘀斑及脑膜刺激征，严重者可有败血症休克和脑实质损害，常可危及生命。部分患者暴发起病，可迅速致病。

脑膜炎奈瑟菌（又称脑膜炎球菌），革兰染色阴性，呈肾形双球菌，大小为0.6～0.8μm，常呈凹面相对成对排列或呈四联菌排列。有荚膜，无芽胞，不活动。为专性需氧菌，在普通培养基上该细菌不易生长，通常用巧克力琼脂平板进行培养。

脑膜炎奈瑟菌其细胞壁含有特异性多糖、蛋白质、脂多糖及脂肪4种主要物质，特异性多糖是分群的基础，外膜蛋白和脂多糖是分型的物质，对人的致病性及免疫性起重要作用。其主要抗原有血清群特异性荚膜多糖、主要外膜蛋白、脂寡糖及菌毛抗原等。按表面特异性荚膜多糖抗原之不同分为A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W135、H、I、K、L 13个亚群。95%病例由A、B、C、Y及W135群所致，其中又以A、B、C群Nm为主，约占90%，X、Z、29E群Nm很少致病，其余几群Nm尚未发现致病。A群Nm可导致全球性大流行，B和C群Nm可致地区性流行，A群Nm流行的优势基因型周期性的变换是引起此病周期性流行的一个重要原因。不同群Nm所致的流脑病死率亦不同，A群及W135群Nm所致的流脑病死率分别为14.13%与10.18%；C、Y及B群流脑的病死率分别为8.10%，4.5%及4.3%。

人是该细菌唯一的天然宿主，可从带菌者鼻咽部及患者的血液、脑脊液、皮肤瘀点中检出，在脑脊液中多见于中性粒细胞内，仅少数在细胞外，对干燥、湿热、寒冷、阳光、紫外线及一般消毒剂均极敏感，在体外极易自溶死亡。本菌裂解时可释放内毒素，是重要的致病因子。目前认为细菌表面成分与致病力有关，菌毛、外膜蛋白等几种可变成分可能为其毒力因子。菌毛是脑膜炎球菌的黏附器，可黏附于鼻咽部上皮细胞上，使该菌能够侵入鼻咽部黏膜细胞。外膜蛋白可介导脑膜炎球菌吸附和侵入宿主表皮和内皮细胞，在致病和免疫应答方面发挥重要作用。

1.传染源

带菌者和流脑患者是本病传染源。本病隐性感染率高，流行期间人群带菌率高达50%，感染后细菌寄生于正常人的鼻咽部，患者经治疗后细菌很快消失。因此，带菌者是主要传染源。人群带菌率超过20%时提示有发生流行的可能。非流行期的带菌菌群以B群为主，流行期间则A群所占百分比较高，但进入21世纪以来，逐渐出现向C群的变迁现象。

2.传播途径

病原菌主要经咳嗽、打喷嚏及飞沫由呼吸道直接传播。因病原菌在体外的生活力极弱，很少间接传播。密切接触对2岁以下婴儿的发病有重要意义。

3.人群易感性

人群对本病普遍易感，但6个月以内的婴儿因从母体获得免疫而很少发病，成人在多次流行过程中隐性感染获得免疫力，故儿童发病率较高，以5岁以下儿童，尤其是6个月至2岁的婴幼儿发病率最高。人感染后可对本菌群产生持久的免疫力，各菌群间有交叉免疫，但不持久。人群感染后仅1%出现典型临床表现，60%～70%为无症状带菌者，约30%为上呼吸道感染型和出血点型。

4.流行特征

本病全年均可发生，但有明显季节性，多发生在冬春季，3～4月为高峰。发达国家的年平均发病率为1～5/10万人，流行时增高。发展中国家以非洲发病率最高，年平均发病率为70/10万人。非洲流脑流行带（东起Ethiopia西至Senegal的亚撒哈拉非洲地区）仍是全球流脑的高发地区。WHO提供的资料显示，在过去的20年里（1987~2006年），该地带内的脑膜炎暴发引起了100万例以上的病例和近9万例死亡。A群血清群是最为流行的血清群，在苏丹、肯尼亚和乌干达部分地区出现W135群流行，尼日尔西部以及肯尼亚和乌干达出现X群暴发流行。

我国曾有四次大流行，1990年以后我国流脑发病率维持在1/10万人以下，2002~2006年流脑全国平均发病率为0.18/10万人。自2005年以来，中国连续5年的流脑监测结果显示，全国流脑发病水平呈持续下降趋势，2005年发病率为0.1773/10万人，2008年降至0.0698/10万人，2009年进一步降至0.0471/10万人。病例以＜15岁人群为主，儿童及学生仍是发病的主要人群。中西部地区的发病高于东部地区，安徽、新疆及贵州省的发病始终位居全国前列；以散发为主，在个别省局部地区出现流脑聚集性病例疫情，且主要发生在学校。20世纪80年代当时的流脑病原学监测结果表明，中国流脑流行优势菌为A群Nm；20世纪90年代的流脑监测结果表明，由B群Nm引起的流脑病例显著增加；而近年来流脑实验室监测结果显示，目前中国C群流脑病例检出呈逐年增多趋势，2009年监测检出C群流脑病例构成较2006年高57.71%；检出A、B群流脑阳性病例构成比均低于C群；Y群、W135群、其他群及未分群流脑病例亦有散在发生。目前已从26个省检出C群流脑菌株（包括患者及健康人群），其中20个省已发现C群流脑病例，安徽等省已转变成以C群流脑病例为主。

病原菌自鼻咽部侵入人体，如人体免疫力强，则可迅速将病原菌杀灭，或成为带菌状态；若体内缺乏特异性杀菌抗体，或细菌毒力较强时，则病菌可从鼻咽部黏膜进入血液，发展为败血症，继而累及脑脊髓膜，形成化脓性脑脊髓脑炎。细菌和宿主间的相互作用最终决定是否发病及病情轻重。

细菌从鼻咽部侵入脑脊髓膜分三个步骤，即细菌黏附并透过黏膜、细菌进入血流及最终侵入脑膜。病原菌经鼻咽部入侵后形成短暂菌血症，仅少数发展为败血症。细菌侵袭血管内皮细胞，引起局部出血坏死，出现皮肤淤点坏死。病原菌可通过血-脑屏障进入脑脊髓膜导致化脓性脑膜炎。

细菌释放的内毒素是本病致病的重要因素。内毒素引起全身的施瓦兹曼反应（Shwartzman reaction），激活补体，血清炎症介质明显增加，产生微循环障碍和休克。在败血症期，细菌常侵袭皮肤血管内壁导致栓塞、坏死、出血及细胞浸润，从而出现瘀点或瘀斑。由于血栓形成，血小板减少或内毒素作用，内脏有不同程度出血。脑膜炎期间，脑膜及脊髓膜血管内皮细胞坏死、水肿、出血及通透性增加，导致脑脊髓膜化脓性炎症及颅内高压，可产生惊厥、昏迷等症状。重者脑实质发生炎症、水肿和充血，严重脑水肿形成脑疝，可迅速死亡。

暴发性败血症型（休克型）是一种特殊类型，曾称为华-佛综合征（Waterhouse-Friderichsen syndrome），曾认为是由于双侧肾上腺皮质出血和坏死，引起急性肾上腺皮质功能衰竭所致。现已证明肾上腺皮质功能多数并未衰竭，在发病机制中并不起主要作用，而脑膜炎球菌的脂多糖内毒素引起微循环障碍及内毒素性休克，继而导致DIC则是其主要病理基础。

暴发型脑膜脑炎的发生及发展亦和内毒素有关。第Ⅲ型变态反应亦可能在发病机制中起某些作用，如在受损的血管壁内可见免疫球蛋白、补体及脑膜炎球菌抗原的沉积。

败血症期的主要病变为血管内皮损害，血管壁有炎症、坏死和血栓形成，同时血管周围有出血，皮下、黏膜及浆膜亦可有局灶性出血。暴发性败血症的皮肤及内脏血管有内皮细胞破坏和脱落，血管腔内有血栓形成。皮肤、心、肺、胃肠道及肾上腺均有广泛出血，心肌炎及肺水肿亦颇为常见。

脑膜炎期的病变以软脑膜为主，早期有充血，少量浆液性渗出及局灶性小出血点，后期则有大量纤维蛋白，中性粒细胞及细菌出现，病变累及大脑半球表面及颅底。颅底部由于脓性黏连压迫及化脓性改变的直接侵袭，可导致视神经、外展神经、动眼神经、面神经及听神经等颅神经损害，甚至为永久性。此外，炎症可沿着血管侵入脑组织，引起充血、水肿、局灶性中性粒细胞浸润及出血。

暴发型脑膜脑炎的脑组织病变严重，有明显充血和水肿，颅内压明显增高，易产生昏迷及惊厥等脑炎症，部分患者有天幕裂孔疝及枕骨大孔疝，即出现瞳孔改变、偏瘫、去大脑强直及呼吸衰竭等严重症状。少数慢性患者由于脑室孔阻塞和脑脊液循环障碍而发生脑积水。

1.血象

白细胞总数明显增加，一般在10～30×10⁹/L以上，中性粒细胞在80%～90%以上。有DIC者，可见血小板减少。

2.脑脊液检查

确诊的重要方法。病初或休克型患者，脑脊液多无改变，可在12～24小时后复查。典型的脑膜炎期，脑脊液压力升高、外观仍清亮，稍后则浑浊似米汤样或脓样；白细胞数常达1×10⁹/L，以中性粒细胞为主。蛋白含量显著增高，糖及氯化物明显减少。须强调的是临床上表现为脑膜炎时脑脊液检查应是影像学检查之前的选择。对颅内压高的患者，腰穿要慎重，以免引起脑疝。必要时先脱水，穿刺时不宜将针芯全部拔出，而应缓慢放出少量脑脊液做检查。做完腰穿后患者应平卧6～8小时，不要抬头起身，以免引起脑疝。

（1）细菌学检查

确诊的重要手段，应注意标本及时送检。

1）涂片检查

包括皮肤瘀点和离心沉淀后的脑脊液做涂片染色。皮肤瘀点检查时，用针尖刺破瘀点上的皮肤，挤出少量血液和组织液涂于载玻片上染色后镜检，阳性率可达80%左右。脑脊液离心沉淀后涂片阳性率为60%～70%。

2）细菌培养

取瘀斑组织液、血或脑脊液，进行细菌培养。应在使用抗菌药物前收集标本。有脑膜炎奈瑟菌生长时，应做药物敏感性试验。

（2）血清免疫学检查

可协助诊断，多用于已使用抗生素而细菌学阴性者，是近年来开展的流脑快速诊断方法。目前临床常用的抗原检测方法有对流免疫电泳、乳胶凝集、反向间接血凝试验、放射免疫法及酶联免疫吸附试验（ELISA）等。

（3）其他

其他检查包括：①核酸检测：本方法具有灵敏度高及特异性强等特点，且不受抗生素的影响，亦可对细菌进行分离；②RIA法检测脑脊液β2微球蛋白：流脑患者此蛋白明显升高，并与脑脊液中的蛋白含量及白细胞数平行，甚至早期脑脊液尚正常时即已升高，恢复期降至正常。因此该项检测更敏感，有助于早期诊断、鉴别诊断、病情检测及预后判断；③鲎溶解试验：用来检测血清和脑脊液中的内毒素，有助于革兰阴性菌的诊断；④应用PCR技术：检测流脑疑似病例脑脊液和血清标本中脑膜炎奈瑟菌种属及各群的特异性DNA片段，以快速诊断流脑疑似病例。

1.普通型流脑的治疗

（1）一般及对症治疗

强调早期诊断，就地住院隔离治疗，密切监护，预防并发症。卧床休息，保持病室安静、空气流通。给予流质饮食，昏迷者宜鼻饲，并予足量输入液体，使每日尿量在1000ml以上。密切观察病情，保持口腔、皮肤清洁，防止角膜溃疡形成。经常变换体位以防压疮发生，防止呕吐物吸入。高热时给予物理降温及退热药物；颅内高压者可用20%甘露醇脱水治疗，每次1～2g/kg，静推或快速静滴，每4～6小时重复使用；严重毒血症及颅内高压者可应用肾上腺皮质激素。

（2）病原学治疗

一旦高度怀疑流脑，应在30分钟内给予抗菌治疗。尽早、足量应用对细菌敏感并能透过血-脑屏障的抗菌药物。

1）青霉素G（penicillin G）

脑膜炎球菌对青霉素仍高度敏感，国内尚未发现明显的耐药菌株。虽然青霉素不易透过血-脑脊液屏障，可是加大药物剂量可使脑脊液中药物达到治疗的有效浓度，获得良好疗效。尤其是用于治疗败血症患者，其疗效更佳。剂量成人每日20万U/kg，儿童20万～40万U/kg，疗程5～7日。

2）头孢菌素

 第三代头孢菌素对脑膜炎球菌抗菌活性强，易通过血-脑屏障，且毒性低。头孢噻肟剂量，成人2g，儿童50mg/kg，每6小时静脉滴注1次；头孢曲松成人2g，儿童50～100mg/kg，每12小时静脉滴注1次，疗程7日。

3）氯霉素

 较易通过血-脑屏障，脑脊液浓度为血浓度的30%～50%，除对脑膜炎球菌有良好的抗菌活性外，对肺炎球菌及流感杆菌亦敏感，但需警惕其对骨髓造血功能的抑制，故用于不能使用青霉素患者。剂量成人2～3g，儿童50mg/kg，分次加入葡萄糖液内静滴，疗程5～7日。

磺胺药物曾作为流脑治疗的首选药物，适用于轻型普通型病例，现已很少应用。严重病例应及时选用抗菌谱广、抗菌活性强的第三代头孢菌素：如头孢噻肟每日150～300mg/kg、头孢他啶每日100mg/kg、头孢曲松每日100mg/kg等，可与氨苄西林或氯霉素联用。目前脑膜炎双球菌的耐药菌株逐渐增多，从而导致治疗困难。如经48～72小时病情无明显改善，体温波动大，需复查脑脊液，如脑脊液细胞数下降幅度不大，蛋白降低不显著，需重新评价抗生素使用是否合适，并考虑耐药菌株感染的可能性。更换抗生素时可选择氯霉素或美洛培南（每次20～40mg/kg，每8小时1次）等。

2.暴发型流脑的治疗

（1）休克型的治疗原则如下：

1）尽早应用抗菌药物

可联合用药，用法同前。

2）迅速纠正休克

①扩充血容量及纠正酸中毒治疗：酌情使用晶体液和胶体液，补液量应视具体情况，原则为“先盐后糖、先快后慢”；②血管活性药物使用：在扩充血容量及纠正酸中毒基础上，使用血管活性药物，常用药物为莨菪类如654-2。

3）DIC的治疗

高度怀疑有DIC时宜尽早应用肝素，应用肝素时，监测凝血时间，要求凝血时间维持在正常值的2.5～3倍为宜。高凝状态纠正后，应输入新鲜血液、血浆及应用维生素K。

4）肾上腺皮质激素的使用

适应证为毒血症症状明显的患者。

5）保护重要脏器功能

注意脑、心、肝、肾、肺功能，根据情况，予对症治疗。

（2）脑膜脑炎型的治疗

其治疗原则如下：①尽早应用抗菌药物，可联合用药，用法同前；②防治脑水肿、脑疝：治疗关键是及早发现脑水肿，积极脱水治疗，预防发生脑疝；③防治呼吸衰竭：在积极治疗脑水肿的同时，保持呼吸道通畅，必要时气管插管，使用呼吸机治疗。

（3）混合型的治疗

此型患者病情复杂严重，应积极治疗休克的同时，兼顾脑水肿的治疗。

（4）慢性败血症的治疗

抗生素的应用同普通型。

3.流脑病原治疗的新进展

近年来国内外对用于流脑病原治疗的药物进行了较多研究，重新确定了首选药物；在用药剂量、药物浓度方面也进行了研究，证实用于治疗流脑的新抗生素在脑脊液中的浓度须20～200倍于试管内测定的最小抑菌浓度、1次给药的剂量使脑脊液中的浓度须超过10倍最小抑菌浓度，治愈率才可达90%以上；并提出所用药物在感染部位必须具有杀菌效果，若采用抑菌剂量会导致治疗失败。

目前常用于流脑病原治疗的药物有：

（1）青霉素

众所周知，青霉素能阻碍细菌合成细胞壁的组成成分—细胞壁黏肽，使细菌失去细胞壁的保护，不能繁殖和生存；在高浓度时，青霉素不但抑制细菌繁殖，还具有强大杀菌作用。目前青霉素是对脑膜炎球菌高度敏感的杀菌药，特别是在败血症阶段，能迅速达到高浓度，很快杀菌，作用明显优于磺胺药。但青霉素不易透过血-脑屏障，即使脑膜炎时亦只有10%～30%药物透过，所以使用时必须加大剂量，以保证在脑脊液中达到有效浓度。剂量儿童每日20万～40万U/kg，成人每日20万U/kg，分次静脉滴注，疗程5～7日。青霉素高效、低毒且价廉，目前已取代磺胺药成为治疗流脑的首选药物。

（2）磺胺药

磺胺药在1932年问世后就用于流脑，是最早用于治疗流脑的特效药。磺胺药主要阻碍细菌合成核酸，影响其核蛋白的合成，使细菌不能繁殖，发挥抑菌作用。治疗流脑多选用磺胺嘧啶（SD）或磺胺甲𫫇唑（SMZ），其优点是在脑脊液中浓度高，可达血浓度的50%～80%，疗效亦较理想。但磺胺药对败血症期疗效欠佳，急性期颅内压高导致呕吐时难以口服，并有可能在输尿管等处沉淀形成结石，故实际应用时受到一定限制。特别应当指出的是，我国20世纪60年代已报道耐药菌株出现，现在至少达10%～20%，甚至更高，提示临床选用。

（3）氯霉素

氯霉素能抑制细菌的蛋白质合成，属抑菌药。氯霉素有良好抗菌活性，易透过血-脑屏障，脑脊液浓度为血液浓度的30%～50%，对流脑及其他化脓性脑膜炎均有较好疗效。但氯霉素不良反应较大，特别是对骨髓造血功能有抑制作用，甚至引起再生障碍性贫血，故选用时要非常慎重，一般不作为首选，新生儿不宜使用。

（4）头孢菌素

主要是第三代头孢菌素，如头孢噻肟等，近年来成为流脑病原治疗药物的新秀。头孢菌素抗菌活性强，易透过血-脑屏障，不良反应小，高效、安全，具有良好的应用前景。自1989年以来，国外推荐把头孢噻肟作为治疗流脑的首选药物。但国内仅用于不适合用青霉素或其他药物的患者，因头孢噻肟与青霉素疗效相当，价格却高得多。

1.管理传染源

早期发现患者并进行呼吸道隔离及治疗，应隔离至症状消失后3日，一般不少于病后7日，同时对接触者进行医学观察7日，对健康带菌者或疑似患者均应给予足量磺胺类药物治疗，疗程是5日。

2.切断传播途径

流行期做好卫生宣传教育工作，搞好环境及个人卫生。居室温度要在18～20℃，湿度50%～60%最适宜，每天开窗通风3～4次，每次15分钟左右，桌面及地面应采用湿式擦拭，使室内空气新鲜湿润。在流脑的好发季节，室内可用食醋及艾叶等熏蒸，以消毒杀灭病菌。在流行区域尽量避免到人多拥挤、通风不畅的公共场所，外出时戴口罩，防止交叉感染。

3.保护易感人群，提高人群免疫力

（1）菌苗注射

目前国内外广泛应用A和B两种夹膜多糖菌苗，经过超速离心提纯的A群多糖菌苗，保护率为94%，免疫后平均抗体滴度增加14.1倍。国内尚有用多糖菌苗作应急预防者，若1～2月的流脑发病率大于10/10万人或发病率高于上一年同时期时，即可在人群中进行预防接种。国内多年来应用脑膜炎球菌多糖疫苗，保护率达90%以上，使我国流脑发病率大大下降。以6个月至15岁以下儿童为主要对象，由农村入伍的新兵、由农村进城人员、有免疫缺陷者都应给予预防接种。多年未见本病流行的地区，一旦出现流行，应考虑全员接种，剂量为0.5ml皮下注射1次，无明显不良反应。

（2）药物预防

对密切接触者，特别是易感、体弱及带菌者可药物预防，药物最好根据该地区的流行菌群及药敏情况选择。可用磺胺嘧啶（SD），成人每日2g，儿童每日50～100mg/kg与等量的碳酸氢钠同服，连服3日，但其耐药率较高。在流行时，凡具有发热或头痛、精神萎靡、急性咽炎、皮肤或口腔黏膜出血等4项中二项者可给予足量全程的磺胺药治疗，能有效地降低发病率和防止流行。亦可采用利福平或二甲胺四环素进行预防。利福平每日600mg，儿童5～10mg/kg，连服5日。

4.流脑疫苗研究新进展

目前中国流脑疫苗有多糖疫苗及结合疫苗2种。多糖疫苗系基于Nm荚膜多糖抗原研发，该类疫苗应用后能激活具有群特异性的机体免疫反应，对相应群的菌株感染具有免疫作用。目前全球已经临床应用的多糖疫苗有A、A+C、A+C+Y+W135三种，基本涵盖了当前致病性较高引发病例较多的菌群，前两种目前已纳入国家免疫规划。流脑结合疫苗有A+C群1个剂型。研究表明，用流脑A+C结合疫苗代替A群多糖疫苗，可使小月龄婴儿得到免疫保护，有利于进一步降低婴幼儿流脑的发病率，用A+C+Y+W135群多糖疫苗代替A+C多糖疫苗，可同时获得4种常见脑膜炎球菌菌群的免疫保护，有利于防止Y和W135群引起的发病或流行。对于在欧美国家流行较多而全球各地散发的B群Nm菌株，尚未开发出有效疫苗，而当前全球流行菌群正从少数菌群向多菌群共同流行，流行菌群的变迁对疫苗的预防会产生一定的影响。