口腔黏膜的色素异常有多种，可由多种内源性（endogenous factor）或外源性因素（exogenous factor）引起。内源性色素沉着，即机体本身产生的色素物质沉着于口腔黏膜；另一种为外源性物质沉着于口腔黏膜，使黏膜的颜色异常。口腔黏膜及牙龈颜色异常可呈现为黑色、棕色、蓝色、灰色、紫色等改变。黑素增多或减少时，黏膜有黑色素沉着或减退；含铁血黄素、胆红素、胡萝卜素增高可使黏膜呈黄色或黄染；外源性的色素沉着通常是由外伤或医源性因素引起，如各种各样的金属（金、银、铋、铅、汞）制品或染料等异物引起金属色素直接沉积于黏膜下层或结缔组织中。

1.病因

口腔黏膜色素性病变的主要原因是由于色素细胞及色素在数量与质量上异常或其功能紊乱所致。病因相当复杂，有的比较明确，有的尚不清楚。

（1）年龄：

很多色素性病变的发生与年龄有一定关系，这与不同年龄患者的生理、生化、免疫、生活环境及职业等因素有密切的关系。如新生儿期可发生色素性巨痣；婴儿期可发生血管瘤等；幼儿期可发生着色性干皮病等；儿童期多见色素沉着-息肉综合征、蓝痣、Albright综合征、棘皮病、先天性角化不良症等；青年人多见由化妆品引起的口腔黏膜及皮肤的色素沉着、Becker痣等；中年人多见艾迪生病等以及老年人多见由恶性黑色素瘤和慢性全身性疾病伴发的色素沉着等。

（2）性别：

男性较女性易发生血红蛋白沉着病、先天性毛细血管扩张症等，这与生理、内分泌、染色体异常等因素有一定的关系。

（3）种族：

不同人种其皮肤黏膜的某些组织结构及其功能间有一定的差别，如白种人皮肤黏膜中的色素较少，因而易患恶性黑色素瘤、色素性基底细胞癌等。

（4）遗传：

人类不同的遗传性色素性疾病是由不同的遗传方式决定的。色素沉着-息肉综合征、着色性干皮病等发生均与基因的异常有关。

（5）内分泌疾病：

内分泌系统某些疾病如甲状腺、肾上腺、胰腺等功能异常均可导致皮肤黏膜色素异常。

（6）金属物质和药物：

某些金属及其盐类如金、银、汞、铋盐等经吸收后可弥漫性地沉积于上皮的黑素细胞中，导致皮肤黏膜呈蓝灰色及青灰色等。此外，内用或外用的某些药物可使口腔黏膜和皮肤产生色素沉着。如苯妥英钠、氨苯酚、环磷酰胺等可引起皮肤黏膜色素沉着。

（7）物理因素：

放射线、离子辐射等均可引起皮肤黏膜中黑素细胞的破坏消失或色素沉着。

（8）炎症因素：

扁平苔藓、固定药疹、带状疱疹、红斑狼疮等在疾病后期出现色素沉着。

（9）肿瘤：

有些肿瘤在疾病进程中常伴有色素沉着异常，如部分霍奇金淋巴瘤以及淋巴细胞性白血病可发生全身弥漫性的色素沉着。

（10）其他因素：

异物进入皮肤黏膜引起色素沉着者，如文唇，因使用的颜料不同而使黏膜呈现不同的颜色。如汞化合物呈红色，铁化合物呈棕褐色。

2.色素沉着病变的分类

色素沉着病变的病种较多，病因各异，涉及遗传、代谢、内分泌、营养、炎症、化学、物理及肿瘤等多种因素。国内外教科书尚无统一的分类标准。根据其来源不同，可分为内源性（endogenous pigments）和外源性色素沉着（exogenous pigments）异常；也可根据性质的不同，分为非肿瘤性的色素疾病、良性黑色素肿瘤、恶性黑色素肿瘤；或根据形态学改变分为色素沉着过度和色素减少两大类；也有根据色素分布范围分为局灶性和弥散性色素沉着。口腔色素性疾病常采用内源性和外源性色素沉着的分类方法。

3.口腔黏膜色素性病变的诊断

口腔黏膜色素性病变主要表现为色素沉着过度和色素减退两种。其中包含很多病种，病因和发病机制目前多不明确。不少色素性病变与身体内部疾病有关，诊断较为困难。因此，口腔黏膜色素性病变的诊断必须结合病史、临床症状、体征以及必要的实验室检查进行综合分析和判断，才能作出正确的诊断。

内源性色素包括黑色素、胆红素及血红蛋白三种色素的沉着，其中黑色素最具病理意义。因为黏膜及皮肤的黑色素沉着常与一些生理及病理状况有关，有些为全身疾病的口腔表征。

1.黑色素沉着

黑色素是由黑素细胞所产生。在胚胎发育的第12～14周时，原始的色素母细胞从神经嵴移至皮肤及口腔黏膜变成上皮色素细胞，位于上皮的基底细胞之间，有产生黑色素的能力。黑素细胞中的酪氨酸经酪氨酸酶的催化作用转变为二羟苯基丙氨酸，简称多巴（DOPA），再经氧化即形成黑色素。黑色素经细胞的分泌活动，或经吞噬细胞的吞噬作用而转移到邻近的上皮基底细胞中。所以，含黑色素的细胞有三种，即基底细胞、固有层内游走的吞噬细胞及基底细胞间的黑素细胞。前两者不能形成色素，仅为载色细胞。黑色素增多主要是黑素细胞的活性增强而非细胞的数目增多。其活性受脑垂体中叶所产生的黑素细胞刺激素（MSH）调节。故肾上腺皮质功能不全时可导致黑色素沉着紊乱。此外，局部刺激、生理变化及其他一些病理变化亦可使黑素细胞活性增强，致黑色素增多而在黏膜和皮肤上出现色素斑。常见情况如下述：

（1）正常变异引起的色素沉着：

生理性的口腔黏膜色素沉着，又称为种族性的色素沉着。除白种人外，其他人种均有不同程度的可辨认的黑色素沉着于皮肤和黏膜，黑人、黄种人的口腔黏膜色素沉着较普遍。色素沉着常见于附着龈和唇红部。其他如颊、腭及舌背亦可发生，但舌腹及口底黏膜较少见。表现为灰黑色或棕褐色色素斑，色泽比较均匀，形状可为带状、斑片状或点状等。分布可为局限性，也可广泛分布。色素斑平伏不高起，其面积、形状和表面情况常是多年不变。患者一般无症状。对于生理性色素沉着一般不需特别处理，无需切除，必要时可定期观察。

（2）病理性色素沉着：

1）艾迪生病（Addison’s disease）：

又称原发性肾上腺皮质功能减退症（primary adrenocortical insufficiency）。是由自身免疫、结核等严重感染或肿瘤等引起的双侧肾上腺严重破坏，引起肾上腺皮质功能低下的一种全身性疾病，表现为全身乏力、血压低、疲倦、食欲缺乏、体重减轻、皮肤及黏膜色素沉着等。全身皮肤在面部、四肢暴露部位和关节伸曲面等易受摩擦处有青铜色弥散性色素沉着。口腔黏膜在疾病的早期就可明显地表现出黑色或棕色色素沉着。色素斑可发生在口腔黏膜任何部位，但以颊和唇黏膜最多见，舌、龈等处次之。颜色为灰黑色到暗棕色。外形不定，可为斑片、线条或点状，形状多不规则，界限不清，弥散分布。实验室检查有低血钠、低血氯及高血钾等。血浆及24小时尿中17-羟及17-酮皮质类固醇降低等。治疗主要在内分泌科进行。全身可给予糖皮质激素及支持治疗。口腔黏膜的色素斑一般无需特别处理。

2）胃肠道息肉综合征：

又称佩-吉综合征（Peutz-Jegher syndrome）或口周雀斑肠息肉综合征（intestinal polyposis with melanin pigmentation）。1921年，由Peutz和Jeghers首先报告。本病属常染色体显性遗传性疾病，常有家族性发病倾向。近年来研究显示，该病是由于位于19号染色体P13.3的丝氨酸-苏氨酸激酶（STK11）突变引起。该病以皮肤黏膜的色素沉着和胃肠道息肉形成为特征。99%～100%的患者口腔黏膜有明显的色素沉着斑，口腔黏膜的色素沉着主要表现为唇黏膜有大小不等的色素沉着斑。此外，颊、舌、龈、腭等部位亦可发生病变。色素斑呈暗褐色或灰黑色，形状为圆形、椭圆形或不规则形。直径2～5mm，表面光滑，不高出黏膜表面，散在分布呈雀斑样。数目不定，多时整个口唇有色素沉着斑。患者无自觉症状。除口腔黏膜外，手指及足趾皮肤、脐周、腋窝、肩背部皮肤亦可有大小不同的暗棕色或黑色色素斑。肠息肉可发生在整个肠道，但以小肠最多见。小肠息肉可引起肠套叠而形成肠梗阻，患者可发生腹痛、呕吐等急腹症的症状。结肠部位的多发性息肉有恶变的潜能，恶变率高达20%～25%，故应积极诊断治疗。而口腔黏膜的色素沉着除影响美观外，基本上无不良后果，一般临床不需作特别处理（图1）。

图1 色素沉着

3）多骨纤维发育不良（polyostotic fibrous dysplasia）：

又称Albright综合征。该病最早由McCune（1936）和Albright（1937）描述，是一种骨生长发育性病变，本综合征发生的原因不明。临床以骨骼损害、性早熟和皮肤黏膜色素沉着为三大主征，少数患者还合并其他内分泌功能的异常。骨骼损害以灶性病变为主。灶性病变处由纤维结缔组织和散在的未成熟的交织骨骨片和软骨组织结节组成。骨损害常以骨髓腔向骨皮质膨胀，导致骨皮质变薄。部分患者局部病变可有液化、囊变、出血和软骨结节内的骨化而形成局灶性畸形，累及骨承重部位可导致跛行，甚至病理性骨折。性早熟以女性多见，月经来潮是性早熟的首要症状，发生在乳腺发育前，血浆雌激素水平波动在正常或显著升高（> 900pg/ml）之间，常呈周期性。色素沉着表现为皮肤及黏膜发生色素斑。皮肤色素斑形状不规则，部位较分散，但以胸、背部较多见；口腔黏膜的色素斑可见于口腔各部位，但以唇部多见，呈黑褐色斑。当颌骨被侵及时，颌骨增大变形，牙齿移位，颌关系紊乱。血清碱性磷酸酶增高。诊断时应根据以上三个特征确诊，注意与内分泌紊乱引起的骨质吸收及性早熟区别。色素沉着不需特殊处理。骨的病变一般在青春期后可自行停止发展，此时再进行骨成形手术以矫正骨的畸形。

4）神经纤维瘤病（neurofibroma）：

神经纤维瘤即神经纤维瘤病。为常染色体显性遗传病，基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致多系统损害。根据临床表现和基因定位分为神经纤维瘤病Ⅰ型（NFⅠ）和Ⅱ型（NFⅡ）。临床表现以皮肤黏膜的色素沉着和多发性神经纤维瘤为特征。神经纤维瘤多发生于末梢神经，见于儿童期，成年后开始增加。主要见于躯干，数目可从几个至几百个，表面平坦或呈半球形突起，触之有疝囊样感觉。一般无自觉症状。5%～15%患者可发生神经纤维瘤恶变。皮肤及口腔黏膜有小痣样或散在分布的棕褐色色素斑，直径2cm～12cm，口腔以唇的色素斑最多见。另有5%～10%患者可在腭、舌及唇黏膜上出现乳头状瘤，常单侧分布。患者可伴有智力发育障碍、神经系统病变或骨骼系统病变。还可伴有内分泌障碍或其他系统肿瘤。病理表现基底细胞内有黑色素沉积，但不伴有黑素细胞的增生。尚无有效治疗方法，应定期复查。对于色素斑不需特殊处理，神经纤维瘤有碍美观或造成压迫症状或疑有癌变时可手术切除。

5）色素痣（pigmented nevus）：

色素痣是含有黑色素颗粒的痣细胞，是一种皮肤常见的良性病变。口腔中亦可见，但很少。对痣的来源有争论，一般认为来自神经外胚叶组织。口腔内以腭、颊黏膜较多见，牙槽嵴黏膜及唇亦可发生。痣的大小为0.1cm～1cm，高于黏膜面，颜色可由褐色到黑色。病损长到一定程度后就停止发展，但不会自然消失。由于痣细胞所在部位不同，组织学上可以分为3型：①交界痣：痣细胞团位于表皮和真皮交界处；②皮内痣：痣细胞团在真皮或真皮下层；③混合痣：皮内痣和交界痣同时存在。色素痣一般对人体无害，不需处理。仅极少数可以恶变，其中交界痣较易恶变。色素痣突然迅速变大，颜色加深且发炎、破溃，四周出现小痣是可能恶变的标志，应全部切除并做病理检查。

6）黑色素瘤（melanoma）：

黑色素瘤是恶性度极高的肿瘤，占恶性肿瘤的1%。90%发生在皮肤，约1%发生在口腔黏膜，与阳光照射或遗传有关，亦可在色素痣的基础上发生。病变增长迅速，早期即有明显的黏膜颜色改变，成深褐色或黑色斑，其周围形成卫星式色素小斑点，病变内或周围出现结节，表面可发生破溃出血、疼痛。黑色素瘤常发生广泛转移，约70%早期转移至区域淋巴结，肿瘤又可经血流转移至肺、肝、骨、脑等器官，其远处转移率高达40%。黑色素瘤治疗以外科手术切除为主，亦可作化疗、免疫治疗及冷冻治疗。对放疗不敏感，激光治疗有一定疗效。

7）着色性干皮病（xeroderma pigmentosum）：

本病是一种常染色体隐性遗传性皮肤黏膜病，发病率约1∶25万，特征是紫外线（UV）照射后DNA损伤且不能修复。患者对日光高度敏感，有畏光现象。光暴露部位皮肤黏膜萎缩，出现大量的雀斑样色素斑，继而出现新生物，可有多系统累及，许多患者可伴有眼球、神经系统等病变。75%的患者生后6个月～3岁间发病。患儿在暴露部位如面部、唇部、球结膜、颈、手足背部皮肤出现雀斑样色素沉着斑，色素斑的颜色从淡棕色至深棕色，自针头至蚕豆大小，并可相互融合。夏季加重，冬季变淡，之后持久不退。口腔在舌和颊黏膜上可出现白色斑块，可伴有糜烂或溃疡。黏膜皮肤病损可恶变，以基底细胞癌最多见，鳞癌和黑色素瘤也较常见。口腔还可出现牙齿缺陷。80%患者可有眼睛受累，早期症状是畏光和流泪，以后可出现角膜溃疡、结膜色素斑、角膜浑浊等，最终可致失明。许多患者还可出现神经系统的异常，如智力低下、听力和发音障碍。病理表现早期为过度角化，棘层增厚或萎缩，基底细胞层黑色素颗粒增多。中期出现上皮细胞核排列紊乱并出现不典型增生。晚期上皮出现基底细胞癌等征象。治疗应采取各种避光措施，口服维生素A、维生素B₁、维生素C等有一定效果。

8）黑棘皮病（acanthosis nigricans）：

为一种少见的皮肤黏膜病。以皮肤黏膜色素沉着、乳头状增生为主要特征。由遗传、内分泌障碍、恶性肿瘤或肥胖等引起，不同类型的黑棘皮病病因不同。家族性黑棘皮病为常染色体显性遗传。药物性黑棘皮病与使用大剂量烟酸或己烯雌酚等药物有关；恶性黑棘皮病往往伴有恶性肿瘤，预后差；内分泌性黑棘皮病伴有内分泌疾病。各型临床表现基本相同，仅受损范围和严重程度有所不同。常无自觉症状，皮损好发于身体皱褶处，如颈部、腋下、脐、腹股沟、肛周、肘窝、腘窝等处，对称分布。皮肤损害为局部灰色或黑色色素沉着，伴乳头状增生，可有掌趾角化过度。口腔和咽部黏膜出现黑色斑点及疣状或乳头瘤样增生。病理表现为上皮过度角化和乳头瘤样增生，棘层肥厚，基底层色素增加。固有层有噬色素细胞。治疗针对不同的病因进行。药物性黑棘皮病应停用有关药物，内分泌性黑棘皮病则应治疗内分泌疾病，恶性黑棘皮病应积极寻找内脏肿瘤。口腔黏膜和皮肤损害通常不需处理。

9）某些黏膜皮肤病引起的异常色素沉着（pigment of mucocutaneous diseases）：

①药物引起的色素沉着：多种药物如地西泮、避孕药、抗疟药（氯喹）、四环素类、抗惊厥药、细胞抑制剂、砷剂等可引起口腔黏膜或皮肤色素沉着，原因尚不清。口腔表现为局限或泛发的色素沉着区域，常见于硬腭或其他部位，表面平坦无结节或肿胀。停用药物后，色素斑仍可持续一定时间，此类患者往往有长期服用某些药物史。固定药疹为一种特殊类型的药物过敏反应，患者有服用致敏药物史，皮肤黏膜色素沉着部位固定。可伴口腔其他部位红斑、充血、水疱、溃疡、糜烂。

②单纯疱疹、带状疱疹疱愈合后，局部可出现一过性色素沉着。

③色素性扁平苔藓（pigmented lichen planus）：为扁平苔藓的少见亚型。口腔黏膜有不同形态的白色角化斑纹，伴有蓝灰色的色素沉着斑。皮损好发躯干、四肢，往往对称分布，表现为边界不清的蓝灰色斑疹，有淡红色的边缘。病理显示基底层色素增加，基底液化变性，固有层带状淋巴细胞浸润。

④盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus）：陈旧性病损有时有灰黑色色素沉着。

⑤光化性唇炎：急性发作后，糜烂面愈合后可留有色素沉着。

⑥HIV感染者口腔黏膜色素沉着（HIV oral melanosis）：HIV感染者口腔黏膜色素沉着发生率为2.2%，机制尚不清楚。临床表现为颊、牙龈、腭、舌等部位的黏膜表面突然出现明确的黑褐色斑块。另外，HIV血清阳性伴有机会性感染的患者的肾上腺皮质可能受累，因而出现与艾迪生病相似的临床症状和体征。此类患者皮肤指甲或口腔黏膜表面有大量的色素沉着斑。镜下可见HIV感染者黑素细胞活性增加，黑色素生成增多并聚集到角质形成细胞中。

2.胆红素

胆红素沉着的原因主要是肝胆的疾病使肝细胞损害，肝内胆小管梗阻，排泄胆红素的能力降低，致使胆红素潴留于血液内而形成黄疸。临床表现皮肤呈黄色，巩膜亦黄染。口腔黏膜呈黄绿色改变，舌苔较重。处理胆红素沉着时应积极治疗引起黄疸的肝胆疾病。

3.血红蛋白

血红蛋白沉着主要为铁质的色素沉着。血红蛋白沉着症（haemochromatosis），本病又称青铜色糖尿病（bronze diabetes）、特发性血红蛋白沉着症（idiopathic hemochromatosis）。可能为遗传引起的铁代谢紊乱疾病，它可使含铁血黄素在组织内沉积过多引起肝病、糖尿病及心力衰竭等。大量含铁血黄素沉积皮肤黏膜。皮肤呈青铜色或灰褐色，以面部及四肢身侧暴露处多见。少数口腔黏膜发生蓝灰色或蓝黑色的色素斑。全身症状包括嗜睡、体重减轻、腹痛和关节炎等。多数患者伴有糖尿病、心脏病等。血清铁及铁蛋白水平升高。

另外如输血过多、吸收铁过多、铁的利用有缺陷，或出血后的瘀斑等均可使大量含铁血黄素沉着而引起皮肤及黏膜的颜色改变。此类口腔黏膜的色素沉着不需特殊处理。应查找和治疗引起铁质代谢紊乱的原因和疾病。忌食含铁量高的食物。

外源性色素沉着是指色素物质因治疗或意外情况进入体内，并非机体本身所产生。

1.重金属

铋、汞、铅等均为重金属，在三四十年前曾用铋和汞剂治疗梅毒、扁平苔藓等疾病。现在虽然已不使用这类药物，但在某些情况下，如制作温度计时，工人仍常接触这些物质而有可能使其意外地进入体内，造成重金属中毒。在全身中毒症状明显出现之前重金属色素物质可经过血液循环沉着于牙龈边缘形成铋线、汞线或铅线。表现为灰黑色或灰蓝色的色素沉着带。重时在唇、舌、颊黏膜亦可有灰黑或灰蓝色色素沉着斑，并伴有口腔黏膜炎症。口腔以对症治疗为主，应保持口腔卫生，防止感染。全身进行排铋、铅、汞的治疗后，色素沉着可渐消退。

2.银汞文身

银汞合金色素沉着是由局部直接进入口腔黏膜的色素。往往是由于在用银汞合金充填窝洞时，银汞偶然进入黏膜结缔组织引起色素沉着。常见的部位为充填体附近的龈、颊黏膜及龈颊移行皱襞处等。表现为小而清晰的蓝黑色色素沉着斑。无任何自觉症状。与其他原因引起的色素沉着鉴别时可用X线照射检查，能发现照片上有不透射区，为银汞合金沉着颗粒。此种色素斑对人体无害，一般不需处理。

3.烟草及药物色素沉着（Smoker’s Melanosis or drug-induced pigmentation abnormalities）

氯己定等含漱剂、中药丸等均可使口腔黏膜短时间内着色。但随着上皮的代谢，上皮表层细胞脱落时着色亦随之消失。一般无需处理，停用药物后，色素沉着可逐渐消退。

过度吸烟可造成唇、颊和下颌前牙附着龈出现棕黑色的不规则的黑色素沉着斑，戒烟后色素沉着斑可部分或全部消退。