英文名称 ：hepatolenticular degeneration

中文别名 ：Wilson病

铜是人体必需的微量元素。铜在人体内作为辅因子与多种酶和蛋白结合，维护正常造血功能和铁的代谢；维护中枢神经系统的健康；维护骨骼、血管、皮肤的正常；保护机体细胞免受超氧离子的毒害。当铜稳态遭到破坏导致铜过量或缺乏时均可致病，Wilson病（WD）和Menkes病（MD）分别是其中最具代表性的两种疾病，本文着重描述Wilson病。

Wilson病又名肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），Wilson于1912年最早对该病进行详细而确切的报道，并将此病命名为Wilson病（WD）。此病是常染色体隐性遗传病，由于先天性铜转运蛋白酶缺陷而导致铜在一些器官中堆积引起铜中毒，使器官功能受损。临床上以肝、神经系统损伤最为突出，还有角膜色素环。WD在世界范围内流行，其患病率为3/10万，基因携带者占1/90。好发于青少年，是至今少数几种可治的神经系统遗传性疾病之一。

本病的病因和发病机制十分复杂，先后提出了六种发病学说，即胃肠道对铜的吸收增多、铜蓝蛋白异常、异常蛋白质的存在、胆道排铜障碍、溶酶体缺陷、控制基因突变，这些均未能满意解释而逐渐被否定。1985年WD基因被精确定位于13q14.3，1993年WD基因被克隆。WD是基因突变导致的遗传性疾病，其基因突变的数目众多，已达295种，而且突变的类型相当复杂，纯合突变较少而复合杂合突变（携带两个不同突变）多见。目前证实ATP7B基因突变是本病的主要原因，ATP7B基因主要在肝脏表达，表达产物P型铜转运ATP酶（ATP7B酶）位于肝细胞Golgi体，负责肝细胞内的铜转运。由于其功能部分或全部丧失，不能将多余的铜离子从细胞内转运出去，使过量铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而致病。然而ATP7B酶如何改变导致发病至今仍未阐明。

病理改变主要累及肝、脑、肾、角膜等处。肝脏外表及切面均可见大小不等的结节或假小叶，病变明显者像坏死性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，粗面内质网断裂。脑部以壳核最明显，其次为苍白球及尾状核，大脑皮质亦可受侵。壳核最早发生变性，然后病变范围逐渐扩大到上述诸结构。壳核萎缩，岛叶皮质内陷，壳核及尾状核色素沉着加深，严重者可形成空洞。镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失，胶质细胞增生。其他受累部位镜下可见类似变化。在角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内，有棕黄色的细小铜颗粒沉积。

（一）实验室检查

1.常规检查

肝功能检查可见肝酶、胆红素及胆汁酸水平升高，低蛋白血症，凝血功能异常和血氨升高等。肾脏受累可表现为尿β₂微球蛋白和α₁微球蛋白升高，微量白蛋白尿、血尿或蛋白尿，血清肌酐及尿素氮升高等。血液系统受累可出现溶血性贫血，肝硬化脾功能亢进时可有白细胞减少、血小板减少和贫血等。

2.铜代谢相关检查

直接反映体内铜代谢的实验室检查包括血铜、24小时尿铜、肝脏铜含量和皮肤成纤维细胞培养铜含量等。间接反映ATP7B酶缺陷的检查包括铜蓝蛋白和铜氧化酶吸光度等。

临床上常用的实验室检查主要是铜蓝蛋白和24小时尿铜。绝大多数患者血铜蓝蛋白低于0.2g/L（正常值为20～58g/L），如果低于0.1g/L强烈提示肝豆状核变性。24小时尿铜在成人患者中大于100μg为诊断标准之一，在儿童患者中大于40μg为诊断标准之一。

3.铜代谢指标的影响因素

其他可以导致铜蓝蛋白降低的原因包括家族性铜蓝蛋白缺乏症、Menkes综合征（ATP7A基因缺陷）、维生素C过量、铜缺乏、新生儿及6个月以下婴儿、肾病综合征、严重营养不良、失蛋白肠病。

ATP7B基因1个突变携带者在人群中发生率约1/90，约50%的携带者铜蓝蛋白水平低于正常下限，24小时尿铜可达正常上限，青霉胺负荷试验24小时尿铜可升高超过正常上限，肝脏活检铜含量低于肝豆状核变性患者而较正常人增高。

可以造成铜蓝蛋白升高的疾病包括急慢性感染、淋巴瘤、妊娠和类风湿关节炎等免疫性疾病。可致24小时尿铜增高的疾病包括慢性活动性肝炎、胆汁淤积和肝硬化等。

（二）影像学检查

1.腹部超声、CT或MRI检查

可表现为肝脏密度不均、肝增大、结节样改变、脾大等。

2.头颅MRI检查

约85%神经型患者头颅MRI显示异常，主要累及基底节，也可出现中脑、脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质等部位的异常信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。在神经系统症状出现之前，部分患者也可出现头颅MRI的异常改变。

3.眼科裂隙灯检查

由于铜沉积于角膜后弹力层，在角膜与巩膜的内表面上出现绿色或金褐色的角膜色素环，即K-F环。有研究提示，肝脏型肝豆状核变性患者中K-F环阳性率为55%，在神经型患者中K-F环阳性率高达90%。在儿童无症状肝酶升高患儿中，K-F环阳性率较低。其他可致角膜K-F环阳性的疾病包括自身免疫性肝炎、胆汁淤积性肝病等。

4.肝脏活检病理学检查

肝脏最早的组织异常包括轻度脂肪变性、肝细胞内糖原化和局灶性肝细胞坏死。伴随着病程进展，可出现纤维化、肝硬化。

5. ATP7B基因突变分析

点突变是最常见的突变形式，约90%的肝豆状核变性患者可以检出2个等位基因的致病变异；少于5%的患者存在外显子缺失。对于临床表现典型的患者，首选Sanger测序检测；表现不典型需要鉴别诊断的患者，可以选择全外显子分析等二代测序检测；通过测序分析仅检出一个变异的患者，建议行基因MLPA分析，以明确是否存在外显子缺失。

治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出；治疗越早越好，对症状前期患者也需及早进行治疗。

1.低铜饮食

应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。可食用高氨基酸、高蛋白饮食促进尿铜的排泄。

2.阻止铜吸收

（1）锌剂

能竞争性抑制铜在肠道吸收，促进粪铜排泄。尿铜排泄也有一定增加。锌剂可能增加肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白而减弱游离铜的毒性。常用的为硫酸锌200mg，3次/日；醋酸锌50mg，3次/日；葡萄糖酸锌70mg，3次/日，以及甘草锌等。副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。

（2）四巯钼酸胺（tetrathiomolybdate，TM）

在肠黏膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠吸收而随粪便排出；另能限制肠黏膜对铜的吸收。剂量为20~60mg，每日6次（3次在就餐时、另3次在两餐之间服用）。由于过量的钼可能滞留在肝、脾及骨髓内，故不能用作维持治疗。副作用较少，主要是消化道症状。

3.促进排铜

各种驱铜药物均为铜络合剂，通过与血液及组织中的铜形成无毒的复合物从尿排出。

（1）D-青霉胺（D-penicillamine）

是治疗Wilson病的首选药物，药理作用不仅在于络合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性。动物实验还证明，青霉胺能诱导肝细胞合成金属铜硫蛋白（copper metallothionein），也有去铜毒的作用。首次使用应作青霉素皮试，成人量每日1~1.5g，儿童为每日20mg/kg，分3次口服，需终生用药。有时需数月方起效，可动态观察血清铜代谢指标及裂隙灯检查K-F环监测疗效。少数患者可引起发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤（暂时加重）等，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重毒副作用。

（2）三乙基四胺（trietyl tetramine）

也是一种络合剂，其疗效和药理作用与D-青霉胺基本相同。成人用量为1.2g/d。副作用小，可用于使用青霉胺出现毒性反应的患者。

（3）二巯丁二酸钠（Na-DMS）

是含有双巯基的低毒高效重金属络合剂，能与血中游离铜、组织中已与酶系统结合的铜离子结合，形成解离及毒性低的硫醇化合物从尿排出。溶于10%葡萄糖液40ml中缓慢静注，每次1g，每日1~2次，5~7日为一疗程，可间断使用数个疗程。排铜效果优于二巯丙醇（BAL），副作用较轻，牙龈出血和鼻出血较多，可有口臭、头痛、恶心、乏力、四肢酸痛等。

（4）其他

如二巯丙醇（BAL）、二巯丙磺酸（DMPS）、依地酸钙钠（EDTA Na-Ca）也有治疗作用，但现较少用。

4.中药治疗

大黄、黄连、姜黄、鱼腥草、泽泻、莪术等由于具有利尿及排铜作用而对WD可能有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。但须强调的是单独使用中药治疗WD，效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗者。

5.对症治疗

如有肌强直及震颤者可用金刚烷胺和（或）苯海索，症状明显者可用复方左旋多巴。依据精神症状酌情选用抗精神病药、抗抑郁药、促智药。无论有无肝损害均需护肝治疗，可选用葡醛内酯、肌苷、维生素C等。

6.手术治疗

包括脾切除和肝移植。脾切除适用于：严重脾功能亢进患者，长期白细胞和血小板显著减少，经常出血或（和）感染；因白细胞和血小板降低青霉胺不能应用；或青霉胺效果不明显。经各种治疗无效的严重病例可考虑肝移植。