低磷酸酶症是一种罕见的代谢性骨病。于1948年由John Campbell Rathbun首先报道。50多年后，Mumm等从Rathbun报道的婴儿病例的父母的DNA分析中发现，当年他报道的病例的分子病因为TNAP基因两个错义突变（G340A/A881C）。至此，报告的病例达300余例，世界范围内均有发病，所有种族均可受累，通常为常染色体隐性遗传，少数患者有父母近亲婚配史。临床上以骨矿化不足、血清ALP降低以及尿和血液中磷酸氨基乙醇（phosphoethanolamine，PEA）含量和血钙升高为特征。多数患者在婴儿或儿童期即可出现症状，如颅骨未骨化或软化，囟门增大并闭合迟延；有些患者因症状轻微可迟至成人期才被发现。严重者通常在出生后不久即夭折。轻型的儿童病例可仅表现为学步延迟和乳齿早脱。成人患者多因轻微外伤性骨折首次就诊，骨折难以愈合。X线表现为膜化骨和软骨内矿化不足或缺乏。颅骨无矿化，管状骨骨折并畸形，身材矮小和四肢短小畸形。存活的婴幼儿可有不同程度的骨骼受累，主要在骺板和干骺区，其改变与佝偻病相似。成年患者可表现为骨质软化，有时还可见假性骨折（looser带）和少量骨膜下新骨形成。

本病是由于TNAP基因突变所致。至目前为止，已发现突变基因类型八十多种。突变类型多为错义突变，少数为复合性突变和无义突变。在欧美，以TNAP基因的E174K突变为最常见；在日本，等位基因的缺失频率高达36%。

除假性低磷酸酶症ALP活性正常外，其他类型的低磷酸酶症ALP活性均降低，严重者无法测出。虽然TNAP分布于全身所有的组织中，但TNAP基因突变只引起骨和牙组织病变。Iqbal等分别测定低磷酸酶症的TNAP的免疫活性和生物（催化）活性，得到两者的回归关系式为cBALP（骨源性ALP催化活性） =0.796+3.269iBALP（骨源性ALP免疫活性）。一般iBALP和cBALP越低，骨骼病变也越严重。如果血清的总TNAP正常，还可测定中性粒细胞ALP（neutrophil ALP，NAP），得到的计数值（正常人为20～150）如低于15则多为杂合子突变患者。同样，测定ALP同工酶也有相当价值，凡有骨骼病变者，骨源性ALP将显著降低。另一方面，肝型ALP降低者，可无临床表现。

1. 第一类突变

如R54C、R54P、A94T、R206W、G317D和V365I使TNAP活性完全丧失，于宫内或出生后不久夭折。

2. 第二类突变

如A16V、A115V、A160T、A162T、E174K、E174G、D277A、E281K、D361V和G439R使TNAP的活性部分丧失，但严重程度可有较大差别，有些突变仅使酶对一个底物的催化活性丧失，可仅有牙组织的TNAP活性下降，而对另一底物的催化活性完全正常。如A160T突变时，催化对-硝苯磷酸盐（p-nitrophenylphosphate，PNPP）的活性下降，而对PPi的催化活性正常。而D227A突变后的活性变化与A160T刚好相反。

3. 第三类突变

如E174G、E174K、E281K使酶对PNPP和PPi的催化活性均正常，但对PLP无催化活性，使PLP在脑组织中堆积中毒，导致癫痫样发作。

TNAP突变主要发生于分子链的5个关键区段，即活性位点（active site）及其邻近活性位点凹陷区（active site valley）、同二聚体界面（bomodimer interface）、冠状结构域（crown domain）和金属离子（Ca²⁺）结合位点（mental-binding site），其中后两种结构域为哺乳动物胎盘ALP（placental ALP）所特有。冠状结构域含有胶原结合环（collagen binding loop）。一般引起酶活性显著下降的突变多位于Ca²⁺结合位点及其附近。临床症状取决于突变部位及程度。

成骨细胞分泌的ALP和浆细胞膜型糖蛋白-1是两种相互制约的调节因子，TNAP活性不足，堆积的PPi抑制羟磷灰石结晶的形成和生长。浆细胞膜型糖蛋白-1（plasma cell membrane glycoprotein-1，PC-1）仅存在于膜限制性基质囊泡（membrane-limited matrix vesicles，MVs）的内侧面，PC-1基因突变小鼠表现为矿化过度，导致骨关节炎和脊椎后纵韧带钙化，而PC-1基因和TNAP基因均缺失的小鼠又表现为正常的矿化功能。因此，凡能抑制PC-1功能的举措都有可能成为治疗低磷酸酶症的途径。

1. 围产型（先天型）

均为死产或产后不久死亡，表现为骨矿化不良，四肢短，先天性矮小，有的死产儿几乎无骨的矿化。

2. 婴幼儿型

有生长障碍，常因抵抗力低而并发肺炎，并常出现高钙血症和高钙尿症，身材矮小，呈佝偻病样畸形；严重病例常伴频发性维生素B₆依赖性惊厥和癫痫样发作，维生素B₆补充可终止发作。

3. 儿童型

出牙迟，牙齿发育不良，儿童型低磷酸酶症（childhood-type hypophosphatasia）的表型多变，乳牙过早脱落为其常见和特征性表现。肢体短（可低于正常的2s），肌张力低下；前额增大，全身骨的矿化延迟落后，伴肾石病或肾钙盐沉着症，BMD降低。全身生长发育不良，体重低，有些患者可伴有颅缝早闭（craniosynostosis）。TNAP活性可降至正常的5%以下。学步晚，青春期发育延迟。

4. 成年型

软骨发育不良，反复发生应激性骨折，造成肢体畸形，中年以后发病者少有佝偻病病史。

5. 牙型

仅有牙齿的表现。由于牙冠矿化受阻，使牙槽骨间隙小，牙齿生长异常。Watanabe等报道，TNAP的杂合子突变（第9号外显子的T1155C突变来自母方而第10号外显子的G1320A突变来自父方）表现为牙型低磷酸酶症，伴严重牙周炎和牙病变。牙槽和牙发育不良，除乳牙早脱外，还可伴有颌骨异常。在光镜、偏振光显微镜和扫描电镜下，可见牙根有大量的骨吸收灶，尤以底部突出，牙本质矿化不良，牙骨质（root cementum）发育不良或无发育，根部牙本质亦有吸收。

6. 假性低磷酸酶症

与上述儿童型、成人型的临床表现及X线表现相同，但血ALP正常。

一些观察结果提示，上述的分类方法可能过于粗糙，各型中还包括不少的亚型。例如在围产型中，Pauli和Moore等报道5例患者有严重骨发育不良，酷似重型成骨不全。但出生后的病程呈良性过程，有长骨发育，其他病变亦有自发缓解趋势，称为良性胎儿型低磷酸酶症（benign prenatal form of hypophosphatasia）。