脊柱-骨骺发育不良症（spondyloepiphyseal dysplasia，SED）指主要累及脊柱骨骺和长骨末端的进行性骨软骨发育不良，其特征表现为短躯干性侏儒和继发性骨关节炎。

脊柱-骨骺发育不良症分为先天性（congenita SEDL）和迟发性（tarda SEDT）两类。此外，还包括假性软骨发育不良（pseudoachondroplasia）；晚发型脊柱-骨骺发育不良伴进行性骨关节病（spondyloepiphyseal dysplasia tarda with progressive arthropathy，SEDT-PA）于1982年首先由Wynne-Davies等报道，属脊柱-骨骺发育不良症的一种特殊类型。

目前所知，上述先天性和迟发性脊柱-骨骺发育不良症、假性软骨发育不良及晚发型脊柱-骨骺发育不良伴进行性骨关节病都属于遗传性疾病。

（一） COL2A1突变导致先天性脊柱骨骺发育不良症

先天性脊柱-骨骺发育不良症（spondyloepiphyseal dysplasia congenita，SDC，OMIM183900）为常染色体显性遗传骨发育性疾病，致病基因COL2A1定位于12q13.11-q13.2。已知突变类型有：Gly154Arg、Arg519Cys、Arg789Cys、Gly997Ser、Gly973Arg、Thr1370Met、1-exon Del（1号外显子缺失）和45-bp Dup Ex48。

（二） 迟发性脊柱-骨骺发育不良症包括三种遗传方式

迟发性脊柱-骨骺发育不良症（spondyloepiphyseal dysplasia tarda，SEDT）患儿出生时无任何异常，儿童期发病，属单基因遗传病，具有高度遗传异质性，符合孟德尔遗传规律。Carter和Sutcliffe于1970年指出，迟发性脊柱-骨骺发育不良症共有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X-连锁隐性遗传3种遗传方式。由于基因型不同，表型也有各自的特点。因此，严格来说SEDT包括了3种不同的疾病。

（三） SEDLIN突变引起X-连锁型SEDT

X-连锁型SEDT又称晚发性脊柱-骨骺发育不良（spondyloepiphyseal dysplasia late，SEDL，OMIM313400），属性染色体连锁遗传病，呈X-连锁隐性遗传，仅男性发病。致病基因为SEDLIN，定位于Xp22.2-p22.1，含有6个外显子。已知突变类型包括缺失突变、插入突变和置换突变3种类型。已有文献报道的缺失突变分别有：3号外显子的53和54位缺失两个T（2-bp Del，53TT）、3号外显子的157和158位缺失AT（2-bp Del，157AT）、4号外显子的191和192位缺失TG（2-bp Del，191TG）、5号外显子的267～271位缺失AAGAC（5-bp Del，NT267）、5号外显子的271～275位缺失（5-bp Del，NT271）和6号外显子的613位缺失A（1-bp Del，613A）共六种，分别导致移码突变和截短蛋白。插入突变有：3号内含子剪接区的插入突变（IVS3+5G-A）和4号内含子与5号外显子处的插入突变（IVS4+4T-C）两种。置换突变有：F83S、L131T和S110T共3种。

（四） AGC1突变导致常染色体显性遗传型SEDT

常染色体显性遗传型SEDT（OMIM608361）的致病基因可能为AGGRECAN（AGC1），定位于15q26.1。已知突变类型有12外显子插入1个（1-bp INS），导致aggrecan蛋白在212个氨基酸残基处出现移码突变并形成截短蛋白，AGC1基因突变可能导致疾病的发生，是引起脊柱-骨骺发育不良症的突变基因谱中的一个致病基因。常染色体隐性遗传型SEDT的致病基因尚不清楚，Leroy等于2004年报道2个家系是新的SEDT类型为常染色体隐性遗传。

（五） WISP3突变导致晚发型脊柱-骨骺发育不良伴进行性骨关节病

本病又称儿童进行性假类风湿性关节病（arthropathy progressive pseudo-rheumatoid of childhood，APPRC）或　进　行性假类风湿性骨发育不良（progressive pseudorheumatoid dysplasia，PPD，OMIM208230），属常染色体隐性遗传病，男女发病率类似。致病基因为WISP3，定位于6q22-q23，编码含354个氨基酸残基且富含半胱氨酸的分泌型蛋白，相对分子量约40kD。已知突变类型有：（1-bpDel246A）、IVS1DS、1-bpINS+2T、2-bpINS863AC）、2-bpDel43GC、2-bpDel866AG、1-bpDel840T、S334P、C145Y、W331T、C52T和C78R，其中C78R也可能为单核苷酸基因多态性。WISP3蛋白由4个结构域构成。结构域1与胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）1-6富含半胱氨酸的N-末端具有约32%的同源性；结构域2包含一个von Willebrand型C结构域（VWC），这种结构域存在于von Willebrand因子以及不同种类的黏蛋白、血小板反应蛋白和胶原纤维中，因此，结构域2可能参与CCN家族蛋白寡聚化过程；结构域3是血小板反应Ⅰ型蛋白，含有一个WSXCSXXCG位点，是一个细胞接触位点，它可结合硫酸甘氨酸结合物；结构域4是C-末端模块，含有10个半胱氨酸残基，其中的6个半胱氨酸集合成胱氨酸花结，这种花结也出现在神经生长因子（NCF）、转化生长因子β（TGF-β）和血小板性生长因子（PDGF）中，C-末端模块可能含有二聚化和受体结合区域，参与了细胞表面受体的结合。

WISP3蛋白产物的完整性是维持正常软骨代谢的关键因素。最近对SEDT-PA基因突变的功能表达研究表明CCN6基因可能通过调节Ⅱ型胶原和aggrecan在软骨基质中的表达，维持软骨的完整性，而SEDT-PA相关基因突变可引起这种功能的丧失，导致持续性软骨丢失，可能部分解释SEDT-PA的发病机制。

（六） 假性软骨发育不良具有遗传异质性

其中Ⅰ、Ⅲ型为常染色体显性遗传方式，Ⅱ、Ⅳ型为常染色体隐性遗传方式，亦可为散发。Maroteaux等认为本病是脊柱骨骺发育不良的一个特殊类型（肢体型），具体发病机制尚待进一步研究。

近年报道，COMP 基因可能是假性软骨发育不良的候选致病基因，定位于19p13.1。Comp蛋白质分子量约524kD，在软骨基质中高水平表达，软骨基质中Ⅰ、Ⅱ和Ⅸ胶原均与Comp蛋白有高结合亲和力。COMP 基因突变致假性软骨发育不良的突变位点有：D472Y、C468Y、C328R、D473G、G719D、C348Arg、3-bpDel1375-1377TCA、Ser459Del、3-bpDelAsp、Del（GAC）4、（GAC）5、（GAC）7和EX9Del，其中D472Y和D473G也可能为单核苷酸基因多态性。

脊柱-骨骺发育不良症是一组进行性不可逆的疾病，目前尚无有效的治疗办法，应以预防为主。由于尚未发现生化代谢异常，故不能用生化方法进行产前诊断。

可根据病史包括疾病家族史、患者症状、体征及X线检查明确其临床诊断，然后行致病基因突变检测，明确致病基因、突变位点及遗传方式，针对其开展遗传咨询及胎儿产前诊断，以防止遗传病的下传，最终达到优生的目的。例如比较简便的做法可根据X-连锁晚发性脊柱骨骺发育不良症的性染色体隐性遗传规律，通过产前预测胎儿性别，舍去男胎，达到防止患病个体出生的目的。

针对脊柱-骨骺发育不良这一组疾病的治疗主要是对症治疗，关节过度松弛不稳者可行关节融合术；长骨弯曲畸形者，可截骨矫形，纠正力线；股骨头病变所致的继发性骨关节炎，病变严重影响行走者需行全髋关节置换术。

图6-37-92　晚发型脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病

注：一家系中两例患者，为同胞姐弟，均于6岁时开始发病。患者X线表现为椎体普遍变扁而前后径及横径加大，多数椎体上、下缘前部凹陷而中后部稍膨隆或平直，椎间隙变窄，常合并脊柱侧弯，椎弓根前后径变短。髂骨底部宽而短，髂骨翼及骶髂关节相对发育较小。髋关节呈退行性骨关节病改变。四肢管状骨骨质疏松，骨骺和干骺端可对称性增大，并向侧方突出，大关节呈不同程度退行性骨关节病改变，远位指间关节增粗并屈曲，致末节指骨相对变尖和偏斜

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