英文名称 ：chondrodysplasia syndrome

软骨发育不全综合征（chondrodysplasia syndrome，CHD）是一组软骨发育障碍性疾病。CHD主要包括软骨发育不全（achondroplasia，ACH，MIM 100800）、软骨发育低下症（hypochondroplasia，HCH，MIM 146000）、致死性软骨发育不良症（thanatophoric dysplasia，TD，MIM 187600）、重症软骨发育不全伴躯体发育延迟与黑棘皮病，又称SADDAN型软骨发育不良症（severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans，SADDAN，MIM 602613）和颅缝早闭（MIM 602849）等类型。这类疾病的临床表现多样，但均具有身材矮小、多发性软骨发育不全的特点。病因与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因突变有关。

CHD中以软骨发育不全最常见，国外报道的发病率为1/40 000~1/15 000，我国ACH的发生率为18/100万，围产期死亡率为1/10万。出生婴儿致死性软骨发育不良症的发病率约为1/60 000。

成纤维生长因子（FGF）是一组参与细胞信号转导的蛋白质，主要影响骨的构塑和发育，尤其是对软骨发育与软骨内成骨具有重要调节作用。FGF的作用受其受体FGFRs的调控。FGFR主要包括3个亚型受体蛋白：FGFR1、FGFR2及FGFR3。其中，FGFR3在骨骼发育初期的软骨中表达最高，FGF与其结合后，激发耦联和自磷酸化作用，通过干扰软骨细胞的增生和分化，抑制软骨成骨过程。FGFR3是一种易于发生突变的含酪氨酸激酶的受体，突变型FGFR3可导致CHD。而FGFR2突变主要限于基因的Ⅲa和Ⅲc两个外显子内，FGFR2基因的突变可引起至少5种颅缝早闭综合征。FGFR1突变类型偶见。

有研究用基因打靶技术破坏FGFR3基因完整性，引起动物长骨生长的加速，提示FGFR3对骨生长发育是一种负性抑制效应。FGFR3基因突变导致软骨发育障碍的机制可能与FGFR3的激活性突变有关。突变型受体自主兴奋，激活其对骨生长的抑制作用，使软骨的增生、分化和软骨内成骨过程受到持续性抑制，软骨内化骨不能正常进行，骨骺软骨细胞发育障碍，因不能形成软骨骨化层，影响了骨长轴的增长。由于骨膜内成骨正常，因而骨皮质、髓腔及骨的横径生长正常。

ACH的发病为FGFR3基因的杂合突变所致，属常染色体显性遗传。FGFR3基因定位于4p16.3，含806个氨基酸残基，分子量为88kDa，含有19个外显子和18个内含子。其中，第10外显子编码FGFR3跨膜区。大多数的突变位点为FGFR3基因的跨膜区，最常见的突变是该基因1138位核苷酸G-A碱基转换，少数表现为1138位核苷酸G-C颠换，从而引起FGFR3基因跨膜区380位密码子的错义突变，甘氨酸替换为精氨酸。

软骨发育低下症亦属常染色体显性遗传，主要由于FGFR3基因的第1620位核苷酸C被A替代，导致位于酪氨酸激酶A 区的受体蛋白N540K或I538V突变。

致死性软骨发育不良症FGFR3基因突变点为K650E，位于酪氨酸激酶2区。SADDAN型软骨发育不良症FGFR3突变点为基因1949位的A-T替代，引起受体K650M突变。

颅缝早闭的FGFR基因突变涉及FGFR1的P252R、FGFR2的P253R及FGFR3的A391E位点突变等。

一、成纤维细胞生长因子与骨代谢

（一）FGF家族由23个成员组成

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）是上皮细胞、神经外胚层和间充质来源的细胞分化和功能调节的主要生长因子。FGF家族由至少23种结构与功能不同的类似物组成。根据1991年Baird等提出的命名标准，分别称为FGF-1至FGF-23，其中酸性FGF（aFGF）称为FGF-1而碱性FGF（bFGF）称为FGF-2，在FGF的其他成员中，除FGF-15和-16外，均已有明确的基因定位。

（二）三种FGF受体均与FGF结合或相互作用

第一种为高亲和性（Kd=2～10pM）的膜整合蛋白，其胞膜外段含2～3个Ig样环状结构域，胞质段含有内源性酪氨酸激酶活性。高亲和性FGF受体由各自的基因编码，分别命名为FGFR1/fly（cek1）、FGFR2/bek（k-sam）（cek3）、FGFR3/fly-2（cek2）。这些受体的结构虽各不相同，但与FGF的结合亲和力不一样。第二种为低亲和性（Kd=50～500nM）的结合位点，其化学性质为硫酸乙酰肝素蛋白糖苷（heparan sulfate proteoglycan，HSPG）。HSPG不具备内源性酪氨酸激酶活性，但它是调节FGF生物可用性的重要因子。低亲和性受体又称为细胞表面和（或）细胞外基质低亲和性蛋白糖苷结合位点，属于一类细胞外基质蛋白物质。这类受体的激活和信号转导需要HSPG的参与，受体与FGF相互作用时，还需要perlecan和syndecan-1的调节。第三种也是一种蛋白质，称为富含胱氨酸的FGF受体（cysteine-rich FGF receptor，CFR），仅存在于Golgi体中（又称为MG-160），不转导FGF信号，其功能尚未查明。

（三）FGF有广泛的生理意义

在胚胎的极早期，衍化为骨组织的细胞即可表达FGF家族中的一些成员；在膜内成骨时，间充质细胞和成骨细胞可表达FGF-2；至成骨的后期，成骨细胞和成软骨细胞还可表达FGF-1和FGF-2，分泌的FGF-2贮存于细胞外基质中。骨在不同的发育时期表达的FGF种类（主要为FGF-1、FGF-2和FGF-3）也有所不同。

此外，FGF-1和FGF-2还促进成骨细胞的分化与增殖。但在体外试验中，FGF抑制成骨细胞的活性，降低分化活性，使成骨细胞的ALP活性下降，并对骨吸收、骨形成、骨折愈合、骨胶原蛋白及其他基质蛋白表达有调节作用（表1）。

表1 FGF/FGFR对骨的作用

注：connexin-43：连接蛋白-43；N-cadherin：N-钙黏素；↓：下降；↑：增加

二、骨和软骨的发育

（一）胶原突变引起骨形成障碍

骨和软骨的发育（development）主要包括两个方面的概念。一是组织的生成（genesis），如骨的细胞生成、骨胶原基质生成及骨特殊结构生成等。软骨和骨生成的先天性异常主要与骨胶原蛋白的结构和功能改变有关，故骨的形成障碍主要由胶原基因突变引起。二是组织的发育（plasia），一般是指骨的结构发育，它主要受发育、代谢过程中的激素和调节因子的影响。

（二）FGF受体突变导致软骨发育不良

骨发育不良（osteodysplasia）系指由于发育障碍所致的结构异常。如FGF受体（FGFR）基因突变使骨细胞的信号转导蛋白功能异常，从而导致软骨发育不良综合征。但骨的生成异常与发育障碍往往是并存的或互相影响的，所以两者难以严格区分。

1. 生化检查

CHD属于结构性骨病的范畴，无骨代谢的生化异常改变，血钙、磷、ALP及其他骨代谢生化标志物均正常。

2. X线检查

软骨发育不全的临床诊断主要依据全身、多部位骨骼的X线影像检查。X线表现为：头颅的顶部增大、全身管状骨变短，直径相对增粗，骨皮质密度增高，尤以近端如肱骨、股骨最明显。长骨的干骺端明显变粗，向两侧膨出、呈花瓣状张开。胸骨前后径变小，胸骨厚、宽而短。髂骨翼变方，上下径短，呈肾形，髋臼宽而平（图1~图4）。

图1 软骨发育不全（上肢）

软骨发育低下症的长骨X线检查同软骨不发育症，但头颅X线检查一般正常，有时可有面骨发育差，面部显得相对细小，脊椎多正常，偶有椎管狭窄或膝内翻。骨成熟一般正常或稍延迟。

致死性软骨发育不良症Ⅰ型的突出X线检查表现是股骨弯曲畸形，Ⅱ型X线检查无股骨畸形，但存在颅骨畸形，常见颅底短，枕骨大孔狭窄等。

SADDAN型软骨发育不良症的X线检查主要表现为四肢长骨变短、干骺端明显变粗、胫骨弯曲畸形等。

图2 软骨发育不全（下肢）

管状骨变短，直径相对增粗，尤以近端如肱骨、股骨最明显。长骨的干骺端明显变粗，呈花瓣状张开

图3 软骨发育不全（脊柱）

第1~5腰椎的椎弓根间距逐渐变短，其连线呈“V”形。椎体呈子弹头样。腰椎前凸、骶椎向后弯曲

图4 软骨发育不全（骨盆）

髂骨翼变方，上下径短，呈肾形，坐骨切迹变小，髋臼宽而平

颅缝早闭的X线检查主要是长骨和颅骨的改变。同样表现为四肢长骨变短、干骺端明显变粗以及颅骨畸形。

3. 基因突变检查

FGFR3突变基因是本病的致病基因，位于FGFR3基因第10外显子的cDNA1138，导致G380R，是引起ACH病的突变超热点，突变频率高达95%以上。

本病无特殊治疗。以前曾用生长激素（GH）治疗，临床观察有一定治疗效果，但长期疗效未明，故目前不推荐使用。严重肢体畸形或脊柱畸形者考虑手术矫形；椎孔狭窄者应进行减压处理；双下肢延长术可用于治疗软骨发育不全性侏儒患者。

软骨发育不全综合征是最常见的遗传性骨病，发生后难以治疗。如母亲（或父亲）或亲属存在本病，其子女应进行产前筛查，以早期发现患者和疾病基因携带者。进而有效避免患儿出生达到预防目的。

超声对先天畸形的检测有较高的诊断价值，是产前筛查ACH的理想方法。ACH的胎儿B超检查可以发现：①胎儿头大；②胎儿四肢短小，长管骨短粗且伴有弯曲，骨端膨大；③三叉形态的和“古钟”样胸腔；④胎儿腹部膨隆，腹围增大；⑤羊水量增多。B超通过测定胎儿各长骨的长度、双顶径、头围、胸围、腹围、心/胸比值、足底长度等参数，观察骨的长度、形态及骨化程度，能对31%~39%的高危胎儿做出诊断。对于孕周确切的胎儿，长骨测量值低于预测值两倍标准差以上时应考虑胎儿有软骨发育异常。当胎儿骨骼畸形在二维超声中分辨困难时，可选用三维超声检查。三维超声能清楚的显示胎儿五官分布不协调、眼距稍宽、鼻梁稍低，四肢短而弯曲，躯干长度正常与四肢不成比例。由于超声检查仅能在孕中、晚期进行诊断，故也有一定的局限性。采集高危胎儿的遗传物质进行基因诊断是早期产前诊断较为理想的方法。