英文名称 ：osteopetrosis

中文别名 ：Albers-Schonberg病;大理石骨病;Albers-Schonberg病;硬化性骨质增生性骨病;粉笔样骨病

骨质硬化症（osteopetrosis）又称为Albers-Schonberg病或大理石骨病（marble bone disease）、Albers-Schonberg病、硬化性骨质增生性骨病或粉笔样骨病，是一组罕见的原因不明的先天性骨发育障碍性疾病的总称，其病因往往与破骨细胞功能不全，骨吸收减少有关。骨质硬化是影像学上的一种诊断术语，不涉及骨质硬化的病因和病理生理变化。如果在X线照片、CT或MRI图像上出现皮质骨与骨髓的界限不清，皮质骨增厚和骨髓腔缩小，即可称为骨质硬化症。另外，获得性骨质硬化症见于氟中毒，局限性骨质硬化症则见于恶性肿瘤骨转移，尤其是前列腺和乳腺的恶性肿瘤。

首例由德国放射学家Heinrich Albers-Schonberg于1904年报道，至今文献收集的已有数百例；常染色体显性（良性型）或隐性（恶性型）遗传。根据临床表现和X线特点可分为4种不同的类型。各型的共同特征是骨重吸收速度减慢，骨皮质增厚，BMD增加，骨髓腔缩小，甚至消失，全身骨骼硬且脆。临床上，可表现为贫血、肝大、脾大、脑神经功能障碍以及骨折难以愈合等。

硬化性骨病的病因复杂，分类方法不一。一般可根据临床表现、致病细胞（成骨细胞和破骨细胞）类型或细胞的信号途径进行分类。根据临床-病理类型，一般将骨质硬化症分为3种：①富含破骨细胞的骨质硬化症（osteoclast-rich osteopetrosis）；②破骨细胞缺乏的骨质硬化症（osteoclast-poor osteopetrosis）；③骨形成增强所致的骨质硬化症。Camurati-Engelman病和多发性干骺-骨骺点状硬化症（osteopoikilosis）是一种常染色体显性遗传的良性的干骺-骨骺硬化症，病因与转型生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号异常有关；骨内膜骨质硬化（endosteal hyperostosis）、硬化性狭窄（sclerosteosis）、van Buchem病、高骨量综合征（high bonemass syndrome）和肢骨纹状肥大症（osteopathia striata）的发病均与调节破骨细胞分化的Wnt信号途径紊乱相关，而类花生酸信号因子突变引起Ghosal综合征（Ghosal syndrome）或厚皮性骨膜病（pachydermoperiostosis）。引起骨质硬化的其他突变因子有PLEKHM1、IKBKG（NEMO）、Kindlin-3、CalDAGGEF1、LEMD3和WTX等。

1.骨质硬化症分为三种临床-病理类型

按临床表现、累及的细胞类型或细胞信号途径可将骨质硬化症分为3种类型：①富含破骨细胞的骨质硬化症（osteoclast-rich osteopetrosis）：主要与破骨细胞功能的相关基因突变有关；②破骨细胞缺乏的骨质硬化症（osteoclastpoor osteopetrosis）：主要与破骨细胞分化相关的信号因子有关。③骨形成增强所致的骨质硬化症：有些骨质硬化症是由于骨形成增强所致，Camurati-Engelman病和脆性骨硬化（osteopoikilosis）与转型生长因子β（transforming growth factor-β）信号障碍有关；少见的隐性遗传性及显性遗传性骨质硬化症主要包括骨内膜骨质增生症（endosteal hyperostosis）、狭窄性骨硬化（sclerosteosis）van Buchem病、高骨量综合征和条纹状骨病（osteopathia striata）是调节骨形成的Wnt途径因子突变所致。Ghosal综合征与厚皮性骨膜病（pachydermoperiostosis）是由于类二十烷酸途径（eicosanoid pathway）功能障碍引起的。

大部分骨质硬化症具有遗传性，分为常染色体隐性和显性遗传性骨质硬化症两类，主要有4种类型（表1）：①恶性骨质硬化（malignant osteopetrosis）；②Ⅱ型碳酸酐酶缺陷症（carbonic anhydrase deficiency type Ⅱ，CAⅡ）；③Ⅰ型常染色体显性遗传性骨质硬化症（autosomal dominant osteopetrosis typeⅠ，ADOⅠ）；④Ⅱ型常染色体显性遗传性骨质硬化症（autosomal dominant osteopetrosis type Ⅱ，ADOⅡ）。从分子病因方面看，可能是由于破骨细胞刷状膜囊泡质子泵通道亚基基因（ATP6i基因或TCIRG1）突变所致，其动物模型为oc/oc小鼠；致密骨发育不全症（pyknodysostosis）则是编码组织蛋白酶K（cathepsin K）的基因失活性突变所致，而Camurati-Engelmann病是因为骨形成增强引起的骨质硬化症，可能与TGF-β1基因突变有关。

表1 人类骨质硬化症的分类（分型）

注：TCIRG1：氢离子泵H⁺-ATP酶；CLCN7：氯通道7；GL：灰色致死。

凡引起破骨细胞功能障碍的因素都可能导致骨质硬化。OSTM1基因突变伴有中枢神经病变、视神经损害和生长发育障碍。临床表现为骨质硬化伴中枢神经病变、生长发育障碍、贫血、血小板减少和视神经损害。这些病例与经典的临床类型有别，可能属于一种新的骨质硬化症。另外，发现骨质硬化症患者的破骨细胞内过氧化物酶的分泌下降，仅为正常的30%，亦导致骨吸收减少。在动物试验研究中，导致破骨细胞吸收功能下降的因素很多。op/op鼠不能表达M-CSF，导致破骨细胞的早期分化缺陷；c-Src^-/-小鼠因为M-CSF受体缺乏导致破骨细胞早期分化缺陷；PU.1敲除小鼠因PU.1（M-CSF受体基因转录子）缺乏亦导致破骨细胞早期分化缺陷。在RANKL基因敲除小鼠中，因为破骨细胞RANKL缺乏而导致骨质硬化，相反，护骨素转基因小鼠因护骨素过多而导致破骨细胞数量减少，产生骨质硬化；此外，在小鼠模型中，Mitf、c-fos、TRAF-6、c-src、gl/gl基因缺乏都可以导致骨质硬化（表2和表3）。

表2 遗传性骨质硬化症的病因分类

TCIRG1：T-cell，immune regulator 1，ATP，H⁺transporting lysosomal VO subunit A3，T细胞免疫调节子1-ATP酶-H⁺转运溶酶体VO亚基A3；CLCN7：chloride channel 7，氯通道7；OSTM1：osteopetrosis associated transmembrane protein 1，骨质硬化相关性跨膜蛋白1；CTSK：cathepsin K，组织蛋白酶K；CA2：carbonic anhydrase Ⅱ，碳酸酐酶Ⅱ；PLEKHM1：pleckstrin homology doncain containing，family M（with RUN domain）member 1，血小板-白细胞C激酶底物同源序列M家族成员1；TNFRSF11A：tumor necrosis factor（ligand）superfamily mencher11A（RANK），TNF超家族成员11A（RANK）；IKBKG：inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells，kinase gamma（NEMO），β细胞多肽基因增强子轻链κ抑制物，激酶γ（NEMO）；ITGB3：β₃ integrin，β₃整合素。ARO：autosomal recessive osteopetrosis，常染色体隐性遗传性骨质硬化症；ADO：antosonal dominant osteoetrosis，常染色体显性遗传性骨质硬化症；IARO：intermediate autosomal recessive osteopetrosis，中间型常染色体隐性遗传性骨质硬化症；PKND：pycnodysostosis，致密性成骨不全症

表3 骨质硬化鼠模型基因分析

续表

注：M-CSF：巨细胞集落刺激因子；CLCN7：氯通道7；ATP6i：氢离子泵H⁺-ATP酶；integrin：整合素；RANKL：核因子κB受体活化因子配基；Grey-lethal：灰色致死，GL。

2.碳酸酐酶Ⅱ突变引起骨质增多伴肾小管酸中毒及脑钙化

破骨细胞碳酸酐酶Ⅱ缺陷症呈常染色体隐性遗传。破骨细胞胞质内的碳酸酐酶Ⅱ将二氧化碳和水合成为碳酸，碳酸可以分解为氢离子和碳酸氢离子，前者通过氢离子通道转运到破骨细胞膜褶皱区的吸收腔隙，完成破骨细胞的骨吸收过程。碳酸酐酶Ⅱ基因的缺乏导致氢离子的生成减少，进而影响破骨细胞的吸收功能，引起骨质增多。碳酸酐酶Ⅱ基因缺乏有特殊的地域相关性。该类型的患者较少见，在骨质硬化症患者中的比例少于5%。

破骨细胞碳酸酐酶Ⅱ基因突变伴有肾小管酸中毒及大脑钙化的骨质硬化症患者存在碳酸酐酶Ⅱ（carbonic anhydrase Ⅱ）的缺陷，其特点是骨硬化、肾小管性酸中毒、脑组织钙化和智力缺陷。此酶基因缺陷的类型较多，一般为点突变所致（如第6号内含子5′端点突变或外显子7的单碱基缺乏）。石骨症伴颅骨干骺端发育不良者，破骨细胞胞质内的囊泡存在着囊泡质子泵表达缺陷。破骨细胞通过酸化破骨表面而溶解基质中的无机盐，分泌溶酶体酶和非溶酶体酶而降解有机质。破骨细胞以胞吐方式使浆膜突出，形成刷状膜，后者使破骨细胞膜与骨表面的接触面扩大，接触更为紧密。如果破骨细胞的这些功能异常，均可导致骨吸收功能下降，引起骨质硬化症。婴幼儿型骨质硬化症患者的破骨细胞并不缺乏，但破骨细胞缺少刷状膜，此与ATP6i（TCIRG1）基因敲除鼠的表型类似。ATP6i基因编码ATP酶的a3亚基突变（如缺失/插入突变）导致ATP酶蛋白被截短，功能丧失，引起婴幼儿型骨质硬化症，但其发生机制未明。

以上研究表明，有多种基因突变可引起骨质硬化症。此外，有些骨质硬化症患者的破骨细胞缺陷表现为无骨吸收功能，虽然细胞膜含有降钙素受体和玻连蛋白（vitronectin）受体，但细胞不能表达CD44或表达量很低。

3.氢离子泵或氯离子通道缺陷导致骨吸收障碍

骨细胞氢离子泵功能缺损综合征亦呈常染色体隐性遗传。氢离子泵H⁺-ATP酶（TCIRG1，又称为ATP6i或OC116）基因突变导致破骨细胞细胞膜上的氢离子泵A3亚单位结构异常，因此，虽然氢离子泵表型正常，但是无正常的转运功能，从而氢离子的转运受制，导致破骨细胞的吸收功能下降。

通过常染色体隐性和显性两种方式遗传。破骨细胞细胞膜上有很多氯离子通道（CLCN7），具有转运蛋白、参与膜内陷和跨细胞转运的作用。其中有一部分特殊的氯离子通道，称为CLIC5，保持氢离子泵转运过程中细胞内的电平衡，CLIC5和H⁺-ATP酶比例为1∶2000。氯离子通道基因的突变导致继发性的氢离子转运异常，从而影响破骨细胞的吸收功能。在常染色体隐性遗传中，CLCN7基因的突变发生于两个等位基因，而在显性遗传中，其突变只表现为单个等位基因的错义突变。临床常见的是CLCN7基因突变导致的常染色体显性遗传的2型（ADO-Ⅱ）］。但是，通过对CLCN7突变检测提示，ADO-Ⅱ病例中，CLCN7基因突变存在明显的外显不全，即同一家族中相同杂合突变的个体，有的不发病，其中机制不明确，是否存在修饰基因或者CLCN7突变个体DNA甲基化等尚待阐明。

4.TCIRG1突变引起婴幼儿型骨质硬化症

ADOⅡ是骨质硬化症中的最常见类型，致病基因位于16p13.3。Sobacchi等发现，约50%的常染色体隐性遗传石骨症（autosomal recessive osteopetrosis）患者存在TCIRG1基因突变，突变类型包括基因缺失、插入、无义突变、错义突变和剪接变异等。Cleiren等发现，氯通道基因CICN7的纯合子突变可引起婴幼儿型骨质硬化症（infantile osteopetrosis）。ADOⅡ似乎是由于杂合子突变基因的优势负性作用（dominant negative effect）所致，而CICN7的失活性杂合子突变因无优势负性作用特点，故只有纯合子才发病，此时只有通过基因突变分析才能将两者鉴别开来。有人认为，CICN7氯通道病就是ADOⅡ的一种亚型。

5.CSF1与OPGL突变引起骨质硬化症

无牙（toothless，t1）鼠的CSF1基因突变引起骨质硬化症。无牙鼠是由于自发性常染色体隐性遗传性CSF1基因突变所致，是研究CSF-1功能的良好动物模型，联合OPG基因缺失（op/op）鼠动物模型，可深入阐明骨质硬化和骨质疏松的发病机制。近年对骨质硬化鼠动物模型的研究发现，缺乏粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的小鼠可出现自发性骨硬化。GM-CSF可刺激骨吸收，促进破骨细胞的前身细胞转化成为成熟的破骨细胞。破骨细胞能分解胶原蛋白，吸收骨基质游离骨盐。如果CSF的基因突变使CSF无生物活性，则使造血前体细胞发育缺陷，引起破骨细胞发育障碍、骨吸收损害及石骨症。M-CSF基因突变鼠的骨质硬化在用重组鼠GM-CSF（rmGM-CSF）和IL-3治疗后，骨质硬化病变得到逆转，也反证了骨质硬化的发生与GM-CSF和IL-3缺乏或活性下降有关。

另一方面，近年来相继克隆出肿瘤坏死因子（TNF）家族中的护骨素（osteoprotegerin，OPG）及其配体（RANKL）。这些细胞因子、受体及其配体组成骨代谢的局部调节系统，主要通过调节破骨细胞的形成、活性与凋亡而调节破骨细胞的功能及成骨-破骨耦联过程。一些研究表明，骨质硬化可能是RANKL和M-CSF的产生、受体活化、细胞内传导途径和核受体活化障碍所致，RANKL基因突变亦发生严重的骨质硬化，破骨细胞缺乏。Klotho基因突变鼠（k1/k1）有骨质硬化表现，其病因与骨组织表达的OPG（为野生鼠的2倍）升高有关。另一方面，OPG基因被破坏后，小鼠有骨质疏松表现。

骨量（bone mass）是指骨组织容量的多少；高骨量（high bone mass）是指骨组织量高于正常的现象，是与低骨量（low bone mass，osteopenia）相反的一种物理概念。因为临床上不能直接测量骨量，所以高骨量是骨肥大与骨质硬化症的统称。低密度脂蛋白受体5/6（LDL receptor-related proteins 5/6，LRP5/6）调节脊椎骨的峰值骨量；在临床上，高骨量综合征（high bone mass syndrome，MIM 601884）是在LRP5/6突变家系或病例研究中，根据其失活性突变引起常染色体隐性遗传性骨质疏松伴假神经胶质瘤（autosomal recessive osteoporosis pseudoglioma syndrome，OMIM 259770）而活化性突变仅导致骨密度升高和骨量增加的事实提出来的。因为LRP5活化性突变导致骨密度升高病例的更显著变化是骨质硬化，而且这种现象亦见于其他许多骨质硬化症。

在骨质硬化中，有几个概念不同而表型相似的术语：小梁骨密度升高时称为骨硬化（osteosclerosis），皮质骨增厚称为骨肥厚（hyperostosis）。硬化性骨发育不良有多种类型，一般将骨吸收障碍引起的骨密度升高称为骨质硬化症（osteopetrosis），如V-ATP酶亚基（TCIRG1）突变或氯通道7（CLCN7）基因突变等。另一方面，骨形成增加或骨形成大于骨吸收亦可引起骨质硬化症，如无机焦磷酸盐通道（inorganic pyrophosphate channel）ANK突变引起的颅-骨骺发育不良症（craniometaphyseal dysplasia，OMIM123000）、TGF-β信号亢进引起的Camurati-Engelmann病、SOST突变引起硬化性骨狭窄（sclerosteosis，OMIM 269500）与Van Buchem病（MIM 239100）。

骨密度是骨矿密度（bone mineral density，BMD）的简称，骨密度测量在排除软组织（如软组织钙化、骨化、动脉硬化等）和骨髓病变（如骨髓纤维化）后，一般可反映骨矿物质含量。骨密度增高反映骨骼的矿物质含量过多，常见于骨质硬化症（石骨症，osteopetrosis）、硬化性骨发育不良（sclerosing bone dysplasias）、高骨量综合征、骨化性肌炎（myositis ossificans）、骨硬化性干骺发育不良症（osteosclerotic metaphyseal dysplasia）、硬化性骨肿瘤、骨良性纤维性组织细胞瘤（benign fibrous histiocytoma），Albers-Schnberg病等。此类病变往往有特殊的骨骼X线和CT表现，诊断并无困难，但多数的发生机制不清楚。近年来由于分子生物学技术的广泛应用，其中一些综合征的病因已基本查明。

1.骨质硬化症分为婴幼儿恶性型/成年良性型/中间型/其他类型

在第一届国际骨质硬化症研讨会议上，根据临床表现和基因分型，将骨质硬化症分为4型。

（1）婴幼儿恶性型

婴幼儿恶性型骨质硬化症呈散发性发病，为常染色体隐性遗传。其病情严重，但许多病例的表现不典型，骨质硬化开始出现于新生儿期，有的患者可伴有Dandy-Walker综合征（先天性第四脑室中、侧孔闭塞等，是以第四脑室和小脑发育障碍为主的先天畸形）。患者为婴幼儿，一般在10岁以前死亡。约30%可存活到5～6岁，极少数可存活到20～30岁，患者的智力正常，骨骼硬化表现呈弥漫性分布。干骺端软骨钙化导致骨髓腔几近封闭，诸骨密度普遍增高，骨皮质与骨松质及骨髓腔隐约可辨，尺骨短小致前臂发育畸形，出现贫血，肝、脾和淋巴结的髓外造血和这些器官的肿大。而脑神经孔的形成亦受到影响，可出现视神经萎缩、眼球震颤、视乳头水肿、突眼和眼球运动障碍，常有颜面麻痹和耳聋，而三叉神经受损和嗅觉丧失则少见。患儿可有巨头、脑水肿和惊厥。骨骼密度增高，但脆性增加，易出现病理性骨折。由于造血系统的破坏，患者可因出血或感染而死亡。

基因分析表明，该类型患者有TCIRG1、CLCN7和GL基因突变。TCIRG1和CLCN7基因与氢离子泵及氯离子通道功能有关，而GL基因的功能则暂不明确。（补充：TCIRG1基因突变婴儿也可见脊椎椎体上、下部的硬化，呈“三明治”样外观。后面我附了一张我们发现该突变婴儿脊柱片，请您决定是否要用。）

（2）成年良性型

Ⅰ型患者具有高骨量，与骨形成增加有关，并非为骨吸收下降所致。主要表现为颅骨、脊椎和骨盆硬化，但骨小梁的重建基本正常，骨的强度正常或增加，骨折少见。脑神经受损多见。该类型的基因分析表明为LDL受体相关蛋白5（LRP5）基因突变，该突变导致Wnt信号功能显著增强。因为Ⅰ型并非由破骨细胞的缺乏引起，因此有人建议将该型从骨质硬化症中分离出去。

Ⅱ型的临床表现较轻。贫血不严重，神经系统的异常也不常见。主要表现为颅骨和广泛性脊椎终板硬化。由于脊椎椎体上、下部的硬化更为明显，故可形成“三明治”样外观，而髂骨又可形成“骨中骨”外观。特点为反复发生的病理性骨折。部分患者因发生骨折才意外发现该病。此外还有骨骼疼痛、神经瘫痪和骨髓炎（常发生于拔牙后）等临床症状。该型的基因分析则为CLCN7基因单个等位点的错义或者移码突变等，但存在显著的外显不全。

（3）中间型和伴肾小管性酸中毒的骨质硬化症

为常染色体隐性遗传。临床表现介于婴幼儿恶性型和成人良性型之间。是由CLCN7基因两个等位点突变引起。

（4）伴肾小管性酸中毒的骨质硬化症

是常染色体隐性遗传。生存期较长，本型有肾小管酸中毒、脑钙化、智力下降、小脑畸形和牙咬合不全等特殊临床表现。骨中包埋有未吸收的钙化软骨岛。骨重建缺乏，骨结构紊乱，表现为骨皮质增厚和干骺端漏斗结构缺如。尽管骨密度升高，但骨的机械性能异常，易发生骨折。此型主要见于中东和地中海地区。是由碳酸酐酶Ⅱ基因突变引起碳酸酐酶Ⅱ缺陷症，进而导致破骨细胞吸收抑制。

2.常染色体隐性致命型以发育不良/身材矮小/肝脾大/脑积水/脑神经功能障碍/软骨内化骨为特征

本型遗传方式为常染色体隐性遗传，部分患者于出生后不久死亡，但不少患者可存活多年。主要临床表现为发育不良、身材矮小和肝脾大。因脑积水而头大，脑神经功能障碍，常伴耳聋和失明；部分有贫血和血小板减少以及反复感染等，但无智力障碍。

头颅穹隆和颅底均受累，特别是软骨内化骨的颅底更为严重。由于骨增生硬化而致神经孔（包括枕骨大孔）狭窄、颅板增厚、板障狭窄、蝶窦和鼻窦气化不良、上下颌骨还可有骨髓炎表现。脊柱椎体不均匀致密硬化，新生儿或婴儿早期，椎体前缘的血管沟或切迹明显；青春期由于椎体终极的增生硬化，椎体可呈“夹心面包”样改变。有时胸至腰段椎体内可见骨中骨。肋骨和锁骨增宽变厚，致密硬化，锁骨可有塑形障碍，肩胛骨亦明显硬化。管状骨普遍性骨硬化，骨松质、皮质和髓腔界限消失，骨构塑障碍使管状骨呈垒球棒样改变，骨端还可出现佝偻病样表现，如骨端膨大，有时尚可见骨膜增生以及病理骨折。骨盆可见致密硬化与稀疏透明相间的弧形带影，与髂翼外形一致，呈树木的年轮样改变。

3.中间隐性型病情隐缓伴矮身材/乳牙脱落延迟/骨折/脑神经受累

头颅可因脑积水而增大，颅盖骨直接受累较轻，颅底骨增厚、硬化，还可有鼻窦发育不良。脊柱椎体终板硬化，呈“夹心面包”样改变，还可见“骨中骨”表现。管状骨弥漫性骨硬化，正常骨结构基本消失，常易骨折并伴骨构塑障碍。髂骨可见年轮样改变。

4.常染色体显性遗传型以管状骨弥漫性硬化与皮质增厚和髓腔变窄为特征

81%的患者有明显症状，或因病理性骨折（78%）而被发现；可有轻度贫血，视、听力异常和牙齿不整等。病理性骨折后可出现局部骨畸形，愈合慢，少数并发骨髓炎（11%），2/3的患者伴脑神经受损，可引起视神经萎缩和失听等。患者智力正常。颅底骨，特别是前、中颅凹有明显的骨质硬化。椎体中部，即终板之间的骨松质BMD较低，整个椎体呈“夹心面包”样改变，还可见“骨中骨”。畸形严重者需要手术矫正。管状骨弥漫性骨硬化，骨骼、干骺区尤为显著，皮质增厚，髓腔变窄。一般无缺陷，可有骨折表现，有时可见“骨中骨”，或于干骺端出现“透明带”改变。骨盆可有不规则硬化区，常见于盆腔缘，髂骨翼区还可见致密与疏松相间的弧形带样改变。

5.隐性型合并肾小管酸中毒与器官损害

此型为常染色体隐性遗传，包括骨质硬化症、肾小管酸中毒和大脑钙化，患者可长期存活，部分患者有智力迟钝，某些患者缺乏碳酸酐酶（carbonic anhydrase）。主要临床表现与肾小管性酸中毒有关，如消瘦、肌张力低下、肌无力等，贫血较轻，可因病理性骨折引起骨畸形。Ⅱ型碳酸酐酶缺陷症主要见于地中海地区，偶见于土耳其及其他地区。Ⅱ型碳酸酐酶缺陷导致骨、肾和脑的损害，智力下降，生长发育延迟，本病呈常染色体隐性遗传，表现为骨质硬化、肾小管性酸中毒和大脑钙化，与其他原因所致的肾小管性酸中毒不同，本病患者无尿的浓缩功能障碍。

头颅普通X线可发现颅内钙化，CT或MRI扫描更可清楚显示出钙化的范围和部位。钙化可见于颅内任何部位，通常以基底核和脑室周围多发，病灶数目多。椎体呈弥漫性骨硬化，终板较椎体中部密度稍高，亦可有明显硬化。管状骨呈普遍性致密性硬化，尤其是骨骺和干骺区的密度更高，同时伴骨构塑（bone modeling）障碍，髓腔消失。骨的病变可逐渐改善，但易发生骨折。骨盆及其他骨均有弥漫性骨硬化表现（图1～图5）。

图1 骨质硬化症

注：男性，3个月，骨质硬化症上肢及下肢平片。诸骨密度普遍增高，骨皮质与骨松质及骨髓腔隐约可辨，尺骨短小致前臂发育畸形。

图2 骨质硬化症

注：女性，新生儿。A：骨质硬化症下肢平片。股骨及胫骨密度甚高，呈粉笔样，皮质骨与松质骨及骨髓腔不能分辨。B：胸椎侧位。C：女性，9岁，胸椎及骨盆平片。诸骨密度增高，椎体以上下缘密度增高为甚，呈夹心饼样；骨盆诸骨较高密度带与相对稍低密度带交互排列，呈树轮状。

图3 骨质硬化症的胸部与上肢X线照片

注：患儿，6个月龄，常染色体隐性遗传性骨硬化症（TCIRG1突变）。

图4 骨质硬化症的腰椎与髋部X线照片（1）

注：男性，37岁，全身骨骼硬化，散发，无家族史，没有筛查到已知基因突变。

图5 骨质硬化症的腰椎与髋部X线照片（2）

注：女性，51岁，多次骨折，全身骨密度高，血ALP 819U/L，未检出已知基因突变，可能为ADO-1或中间型骨质硬化症。

1.输血/糖皮质激素/促蛋白合成剂治疗

输血可纠正贫血。此外，切除增大的脾脏可治疗脾功能亢进引起的贫血和全血细胞减少，个别患者治疗后骨髓腔也可增大，从而改善贫血。重组人M-CSF可使破骨细胞数目明显增多，但到第15天时，破骨细胞数下降至70%，到第20天时，下降至30%，用重组的人M-CSF进行长程治疗的疗效有待进一步明确。

2.骨髓移植和造血干细胞移植治疗

选择HLA抗原相同的供体骨髓细胞移植，可使骨髓生血功能恢复，骨吸收速度加快。移植前的牙病变亦可部分或全部恢复，但易并发肝静脉阻塞病（hepatic veno-occlusive disease），后者可用defibrotide预防。对HLA不合的婴幼儿型骨质硬化症的患者可移植纯化的生血干细胞治疗。移植无血缘关系的脐血（VCB）也可使病情得到缓解。

如果HLA配型良好，疗效可提高到70%，脐血干细胞移植可能是治愈本病的另一方法，配型良好者的疗效可达40%以上。在进行骨髓移植时，要先作骨组织学检查，特别要注意检查破骨细胞的形态与超微变化。如果破骨细胞巨大，细胞核和刷状膜数目明显增多，一般对骨髓移植的反应差。此外，伴神经变性病变的骨质硬化症对骨髓移植的反应也差，其中有些患者的神经元细胞中含有包涵体，提示为“神经元”贮存病（neuronal storage disease）。

用纯化的血液前身细胞（来源于HLA配型符合的父母）或脐带血移植亦可取得较好疗效。

3.骨髓移植无效者用CSF-1或糖皮质激素治疗

如泼尼松每天2mg/kg。干扰素γ1b可以延长患者的生存期，减少骨量，增加骨髓活动。剂量为1.5μg/kg，每周3次。局部应用苯妥英钠（phenytoin sodium）有助于骨髓炎的治疗。