英文名称 ：nephrocalcinosis

肾钙盐沉着症（nephrocalcinosis）一般是指肾脏实质组织存在钙盐的病理现象，但是因影像检查不能完全鉴别微小的钙化病灶是否来自肾实质，所以，一般影像学检查（如X线平片、超声）上的肾钙盐沉着症也包括了泌尿系统的小结石病。CT扫描可鉴别出 RandaⅡ斑（RandaⅡ plaque），泌尿道内镜检查可将结石与肾乳头钙盐沉着症（papillary nephrocalcinosis）区别，而肾脏内镜（intrarenal endoscopy）可移除尿路结石并达到诊断肾钙盐沉着症的目的。因此肾乳头肾钙盐沉着症是一种内镜诊断而非影像术语。本节主要介绍肾脏本身疾病引起的肾钙盐沉着症。肾钙盐沉着症的主要风险是引起肾脏的慢性炎症和纤维化，导致肾衰。

引起肾钙盐沉着症的病因复杂，发病机制未明。通常情况下，肾钙盐沉着症主要是全身性矿物质代谢紊乱（高钙血症、低钙血症、低磷血症、高磷血症、低镁血症、高镁血症）、肾石病、异位钙化或某些遗传性综合征的一种表现，常伴有其他软组织（脑实质、血管等）钙盐沉着症，临床上可以称为继发性肾钙盐沉着症（secondary nephrocalcinosis）；单独存在的原发性肾钙盐沉着症（primary nephrocalcinosis）少见，可以是继发性肾钙盐沉着症的早期表现，但多数与肾小管二价阳离子（Ca²⁺和Mg²⁺）的代谢缺陷或遗传综合征有关。肾小管二价阳离子代谢缺陷症见于家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙盐沉着症（FHHNC）、家族性良性高钙血症（FBH）、新生儿重症甲状旁腺功能亢进（NSHPT）、低镁血症-继发性低钙血症（HSH）、单纯性常染色体隐性遗传性低镁血症（isolated autosomal-recessive hypomagnesaemia，IRH）、单纯性显性遗传性低镁血症（IDH）、远曲肾小管性酸中毒（dRTA）、Ⅱ型假性甲状旁腺功能减退症（PHAII）、低镁血症-高血压-高胆固醇血症综合征（HHH）等。原发性肾钙盐沉着症可见于Bartter/Gitelman综合征、Dent病、眼-脑-肾综合征/Lowe综合征、软骨钙盐沉着症（chondrocalcinosis）、低柠檬酸血症（hypocitraturia）、关节挛缩-肾小管异常-胆汁淤积综合征、釉质形成不全-肾钙盐沉着综合征、酪氨酸血症、SHORT综合征（BMP突变）等（表1）。

表1肾钙盐沉着症的病因

注：FHHNC：家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙盐沉着症；FBH：家族性良性高钙血症；NSHPT：新生儿重症甲状旁腺功能亢进；HSH：低镁血症-继发性低钙血症；IRH：单纯性常染色体隐性遗传性低镁血症；IDH：单纯性显性遗传性低镁血症；dRTA：远曲肾小管性酸中毒；PHAII：Ⅱ型假性甲状旁腺功能减退症；HHH：低镁血症-高血压-高胆固醇血症综合征

引自：内分泌代谢病学(全2册).第4版.ISBN:978-7-117-27841-6

（一）一般风险因素

肾钙盐沉着症的风险因素与肾石病相似，包括高钙血症、高钙尿症、高磷血症、高草酸血症、高尿酸尿症、低枸橼酸血症、尿酸化功能障碍或尿量降低。遗传因素主要有特发性高钙尿症、家族性单纯性原发性甲状旁腺功能亢进（FIHP）、家族性良性低尿钙性高钙血症（FBHH）、1型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN1）、MEN2和甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤（HPT-JT）综合征、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病（ADHH）、遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症（HHRH）、远曲肾小管酸中毒（dRTA）、Bartter综合征伴高钙尿症而无肾钙盐沉着症和遗传性肾脏镁代谢病等。

环境因素主要有高盐饮食、高蛋白饮食、酸负荷、低柠檬酸尿症、钙剂摄入过多，泌尿系统感染、不健康生活方式等。例如，代谢综合征并发肾钙盐沉着症的危险因素包括高尿酸血症、高钙尿症、高草酸尿症和低枸橼酸尿症。尿pH值降低也加重高尿酸血症、高钙尿症、高草酸尿症和低枸橼酸尿症（图1）。

最常见的肾钙盐沉着症相关性骨病是脊椎骨折，患者的脊椎骨折风险较正常人高，且与病程相关，30年的骨折风险增加45%（女性）和28%（男性），肾结石与BMD降低及骨折相关。

图1代谢综合征并肾钙盐沉着症的发病机制

代谢综合征并发肾钙盐沉着症的危险因素包括高尿酸血症、高钙尿症、高草酸尿症和低枸橼酸尿症；酸排泄增加，氨合成与铵盐排泄减少，尿pH降低等，酸排泄增加，氨合成与铵盐排泄减少，尿pH降低也加重高尿酸血症、高钙尿症、高草酸尿症和低枸橼酸尿症

引自：内分泌代谢病学(全2册).第4版.ISBN:978-7-117-27841-6

（二）钙化性纳米颗粒

钙化性纳米颗粒（calcifying nanoparticles，CNP）是一种纳米级的微小物质，又称为纳米菌（nanobacteria）、纳米菌样颗粒（nanobacteria-like particle，nanobe），其特征见表2。但是，CNP的性质仍不明确，是否属于地球上能自身繁殖的最小生物或仅仅是一种矿物质-蛋白质复合物未定。因为到目前为止，两种说法都有支持和反对的依据（表3）；但是CNP与人类的某些疾病是相关的，其中特别是肾钙盐沉着症、肾石病和血管钙化（表4）。

表2钙化性纳米颗粒的特征

注：CNP：钙化性纳米颗粒；DMEM：Dulbecco改正型 Eagle培养液；EDTA：依地酸钙钠；EGTA：乙二醇四乙酸

引自：内分泌代谢病学(全2册).第4版.ISBN:978-7-117-27841-6

表3支持纳米病毒与矿物质-蛋白复合物的依据

注：CNP：钙化性纳米颗粒

引自：内分泌代谢病学(全2册).第4版.ISBN:978-7-117-27841-6

表4钙化性纳米颗粒与疾病

引自：内分泌代谢病学(全2册).第4版.ISBN:978-7-117-27841-6

CNP的临床意义是：①从绝大多数的肾结石和肾钙盐沉着病灶中鉴定和分离出了CNP；②几乎所有的肾结石中含有CNP外壳的磷灰石；③CNP是肾脏形成结石和钙盐沉着的唯一物质；④从肾脏提取和培养的CNP能生成新的结石；⑤注入动物体内^99mTC标记CNP定位于肾脏和尿液中。

Candemir等在流行病学调查中应用ELISA法测定二尖瓣钙化患者的抗CNP抗体，发现钙化风险与抗CNP抗体相关。CNP引起二尖瓣钙化的过程大致是：CNP形成后诱导免疫反应，促进炎症过程的发展，导致进一步的组织钙化和钙化结节的扩大；CNP还能改变局部的化学组分，引起进一步的感染和生物酶形成；钙化本身也促进钙化结节形成，诱导致病微生物的入侵。

肾钙盐沉着症可分为肾小管内钙盐沉着症或肾间质钙盐沉着症两种。动物实验发现，肾小管内钙盐沉着症一般是肾小管内草酸钙或磷酸钙过饱和所致，而肾间质钙盐沉着症往往是缺乏结晶体调节因子Tamm-HorsfaⅡ蛋白或骨桥蛋白的结果。多数肾髓质钙盐沉着症（medullary nephrocalcinosis）与钙盐结石的易感因素有关，RandaⅡ斑是一种以磷灰石矿物质结构为特征的肾钙盐沉着症。颗粒固定学说认为，除在肾小管形成结晶体外，这种结晶体黏附于肾小管上皮细胞上是进展为肾小管内钙盐沉着症的必需条件。导致肾结石的许多疾病通过肾小管内钙盐沉着症，最终引起慢性肾衰，肾活检显示，肾钙盐沉着症可见于许多疾病（表5）。

表5并发肾钙盐沉着症的临床疾病

引自：内分泌代谢病学(全2册).第4版.ISBN:978-7-117-27841-6

矿物质晶体形成是许多遗传性疾病和后天性病变的重要并发症，较常见于原发性高草酸尿症、腺嘌呤膦酸核糖转移酶缺陷症、远端肾小管酸中毒、Dent病、原发性甲状旁腺功能亢进、Sjögren综合征、维生素D过量与中毒、乙二醇中毒等。肾钙盐沉着症是根据von Kossa和alizarin染色后的颜色变化来确定的，阳性表示组织内存在草酸钙或磷酸钙沉积，但不能将一水草酸钙（whewellite）、二水草酸钙（weddellite）、白磷灰石（whitlockite）、磷酸氢钙（brushite）与磷灰石（apatite）区别开来。Estepa-Maurice等从肾活检标本中鉴定了肾矿物质盐的七种化学相，见表6。

应用同步辐射（synchrotron radiation）的高通量特点，可以鉴定出10μm以下的微钙化病灶。应用这种技术还鉴定了6种新的钙化成分，如非结晶状二氧化硅（amorphous silica）、尿酸氢钠（sodium hydrogen urate）、1-甲基尿酸（methyl-1-uric acid）和三种不同的磷酸盐，即白磷灰石（whitlockite）、磷酸氢钙（brushite）和磷灰石（apatite），同时应用（10×10）μm²探针可了解钙化物质的化学成分不均一性。这一分析有助于肾钙盐沉着症的病因诊断，例如，白磷灰石结石主要见于女性慢性尿道感染，磷酸氢钙常常是高钙尿症或原发性甲状旁腺功能亢进所致，磷酸八钙（octacalcium phosphate，OCP）是一种生物矿化磷灰石的前体，对热相对稳定，可自动转化为磷灰石，妊娠也有利于这一转化过程。

表6肾钙盐沉着的矿物质盐化学相

引自：内分泌代谢病学(全2册).第4版.ISBN:978-7-117-27841-6

SR-μFTIR光谱分析可间接用于遗传性疾病的诊断，二羟腺嘌呤（dihydroxyadenine）/4-羟基三氨蝶呤硫酸（4-hydroxytriamterene sulfate）结晶是诊断腺嘌呤膦酸核糖转移酶缺陷症的有力依据，但很少能做到早期确诊。

从矿物质晶体的化学性质上看，其与肾石病（见前述）无本质区别，大致可分为含钙盐性、尿酸性、胱氨酸性等数类；但是，肾钙盐沉着症与一般的肾石病的病因并不完全相同。

与肾石病相同的病因主要包括：①钙代谢紊乱和含钙结石，如高钙血症、高钙尿症、高草酸尿症及肾小管功能缺陷等；②原发性高尿酸血症和继发性高尿酸血症，后者主要由恶性肿瘤和某些药物引起；③其他类型的结石，如先天性代谢病本身所致的1型/2型原发性尿草酸盐过多、胱氨酸尿症、嘌呤/嘧啶代谢紊乱所致的肾石病等；获得性代谢紊乱所致的肾石病除继发性肾石病外，还见于糖原贮积症Ⅰ型和继发性Fanconi综合征。

引起肾钙盐沉着症的主要病因有：①呋塞米：婴幼儿长期应用呋塞米（速尿），其发病机制未明，以前认为与高钙尿症有关，但近年发现，呋塞米相关性肾钙盐沉着症的病因复杂，很可能有多种因素参与发病过程；②磷酸盐和维生素D：与磷酸盐的应用剂量及继发性甲状旁腺功能亢进有关；③Fanconi综合征：肾钙盐沉着与酸中毒有关；④碳酸酐酶缺陷症（Ⅱ型）：这些患者可有骨质硬化症和远曲小管性酸中毒，可表现为肾髓质钙盐沉着或肉眼可见的肾结石；⑤Dent病和Bartter综合征：与电势控闸性氯通道基因突变、bumetanide敏感性Na/K-氯同转运体（NKCC2）及钾通道（ROMK）基因突变有关；⑥原发性低镁血症-高钙血症性肾钙盐沉着症：为常染色体隐性遗传性疾病，其病因为 Henle袢调节Mg²⁺转运的紧密连接（tight junction）蛋白claudin 16（paracellin-1）基因（定位于3q27）突变，此病又称为家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙盐沉着症（FHHNC）；⑦高钙尿症：表现为每24小时在无饮食干预条件下，尿钙排出>0.1mmol/kg体重，引起高钙尿症的原因除高钙血症外，还包括CLCN5氯通道基因突变、CaR基因突变和维生素D过敏感综合征等；⑧X-性连锁高钙尿症性肾钙盐沉着症：如编码噻嗪类敏感性Na/Cl共转运体（thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter，NCCT）的基因（SLC12A3）突变所致的Gitelman综合征（突变类型主要有缺失、缺失/插入等）；⑨早产儿肾钙盐沉着症：据报道早产儿（<32周）的肾钙盐沉着症发生率高（16%），这些患者主要与营养、发育不良和高草酸盐、高尿酸盐排出有关。McCormick等总结了44例新生儿和儿童的肾组织学检查结果，发现其中8例有显微性钙沉着症，草酸钙沉积于肾小管腔内，2例为草酸钙/磷酸盐混合性微结石。这些患者可诊断为婴幼儿肾钙盐沉着症。