英文名称 ：hypophosphatemia and vitamin D resistant rickets/osteomalacia

低血磷性抗VD佝偻病/骨质软化症（hypophosphatemia and vitamin D resistant rickets/osteomalacia）是一综合征，分为家族性和继发性两类。FGF23突变引起的常染色体显性低磷血症性佝偻病（autosomal-dominant hypophosphatemic rickets，ADHR，OMIM 193100）较多见，已经查明的FGF23突变见表1，但家族性低血磷性佝偻病也有散发性病例报道，由于近端肾小管对磷酸盐的重吸收障碍而使大量磷从尿中丢失，从而导致血磷降低和骨矿化障碍而引起佝偻病或骨质软化。此类患者VDR无异常，所以严格说来，不属于1，25-（OH）₂D不敏感综合征。但本病用常规剂量的VD治疗无效，而需补充磷和大剂量的VD治疗，提示本病对VD作用有部分抵抗。本病于1937年由Albright首先报告，在北美最常见。家族性低血磷性佝偻病是一种遗传性疾病；继发性低血磷性佝偻病则继发于其他疾病。

表1 FGF23突变引起的ADHR

TC：Familial tumoral calcinosis（OMIM 211900），瘤样钙盐沉着症；ADHR：autosomal dominant hypophosphatemic ricket，常染色体显性低磷血症性佝偻病

有研究认为，此类患者Xp22.1上的PHEX（phosphate regulating gene on the X chromosome）存在缺陷，可能是导致此病的分子生物学基础，且与患者病情的严重程度有关。该病主要病变是近曲肾小管磷重吸收障碍和肠道磷吸收降低，使尿磷排出增多而血磷明显降低，使骨矿化障碍导致佝偻病的发生，同时引起骨外钙化。有关肾和肠丢失磷的机制尚不很清楚，但FGF23的基因突变可能是漏磷的主要基因。Boneh发现，患此症的小鼠染色体上Hyp（定位于X染色体短臂，Xp）位点出现基因突变，肾近曲小管刷状缘上钠-磷共转运体（Na-P cotransport，Na-P）及其mRNA明显减少，Hyp位点的基因表达产物可能调控Na-P基因表达。有学者认为，肾和肠的磷转运蛋白受同一基因控制，故当此基因突变时，就出现磷转运蛋白异常，最终导致肾近曲小管和肠的磷吸收障碍。另有学者认为，肠道磷转运异常可导致肾脏1α-羟化酶活性降低而致1，25-（OH）₂D生成减少，同时组织对1，25-（OH）₂D抵抗也可能介入本病的发生。有两种小白鼠有与本病相似的低血磷性佝偻病，为研究本病的理想动物模型，其突变基因分别为HYP和GY。在患有本病患者X染色体上也发现有与前述小鼠基因相同的两个相应位点，名为HTP1和HYP2。人和小鼠HYP基因位点定位于X染色体短臂的22.1-22.2区中（即Xp22.1-22.2），或侧翼标志（flanking marker）DXS257和DXS41之间。本病有男传男病例报告，与X性连遗传不符，因此有可能还存在隐性或显性常染色体遗传方式。

在FGF23分泌过程中，C末端179～180位氨基酸被裂解，如果FGF23的RXXR弗林蛋白酶（成对碱性氨基酸蛋白酶）样裂解结构域（RXXR furin-like cleavage domain）突变（如176RXXR179/S180、R176Q、R179W、R179Q等），FGF23不能被灭活（突变型FGF23对其裂解酶有抵抗），引起活性FGF23显著升高，导致低磷血症性佝偻病。突变也增强FGF23的稳定性与生物活性，从而导致高FGF23血症、磷利尿和骨矿化不良。此外，FGF受体亚型1、3和4突变使FGF23不能与受体结合，通过受体调节使血FGF23升高，亦可引起低磷血症。细胞外基质蛋白家族中的小分子整合素-结合配基N-连接的糖蛋白DMP1突变，骨细胞FGF23转录和合成增加。突变多局限于枯草杆菌蛋白酶转化酶（subtilisin-like proprotein convertase，SPC）的切割位点。SPC是许多多肽物质（如神经肽、肽类激素、生长因子、膜受体、凝血因子和血浆蛋白等）的共同裂解部位。

突变型磷转运体基因在骨骼、牙齿以及肾脏中表达导致低血磷抗VD佝偻病/骨质软化症。研究表明：①骨骼和牙齿的病变不能完全用低血磷症来解析。②长期观察治疗了20年的青少年和成年人的牙齿发育和矿化情况，发现在正常环境和血磷水平相似的条件下，男性患者的牙髓腔增大较女性明显，提示男性牙齿发育和矿化差，证明本病的基因突变在牙齿上也有表达。③男女成年人血磷和肾小管最大磷酸盐重吸收与肾小球滤过率之比值（即TmP/GFR）无任何差异，而骨骼病变则男性比女性明显，症状也严重。根据前述发现，有人提出本病中可能存在基因剂量和两种平行基因在患者中有平行性表达问题。④表皮痣综合征伴抗VD佝偻病的病因为皮肤病变产生磷利尿物质而使尿磷排泄增加。

遗传性者发病呈家族性发病，多在幼儿学步时被发现，但成人发病和散发性病例也有报告。男女均可患病，一般男性病情比女性严重。有些女性无临床表现，只有肾小管重吸收磷减少（突变基因携带者）。本病临床表现主要为骨骼与牙齿矿化不足和骨外钙化，可伴有神经性耳聋。

本病到成年期的主要问题为骨骼和关节痛。骨骼痛与骨质软化和假性骨折有关，有骨骼痛的患者骨骼活检类骨组织占25%以上；关节痛多在下肢膝踝和脚部关节，是由于下肢畸形所引起的退行性关节病。患本病的成年人另一个常见的重要问题是牙槽脓肿，以至于有的患者全部牙齿要拔除，故防护牙齿对成人X性连低血磷性抗VD骨质软化患者来说至关重要。如果患者在儿童时即得到合理的治疗，则前述到成年时期出现的疾病和不适症状可大大减少。

如果治疗不及时，则可出现骨骼畸形，如小腿弯曲、膝外翻和膝内翻或双下肢长度不相等，此时应做矫形手术以纠正畸形。

1，25-（OH）₂D或1α-（OH） D的剂量宜大，但获得疗效所需的剂量有个体差异。一般1，25-（OH）₂D或1α-（OH）D剂量为每天1～3μg，早晨1次服。VD或25-（OH）D虽也可应用，但疗效不及前述两种药物。

补磷治疗至关重要，目的在于使血磷恢复到接近正常，以利于骨折的愈合。可用磷酸氢二钠（373.1g）和磷酸二氢钾（6.4g）配制成pH为7.0的口服液1000ml，分次口服，每天摄入磷酸盐0.7～2.1g，分次服，隔4～6小时服1次。特别应当强调的是口服磷制剂必须白天和晚上都服用，每4～6小时1次，以保持血磷水平稳定。补磷可使血钙下降，同时用VD制剂即可避免。

通过治疗可使患者佝偻病（或骨质软化）得到缓解，生长加速，但患者成年后最终身高仍然低于正常健康人的平均值，患者父母身高对患者最后身高无影响。有研究用VD每天0.5～2mg加服磷酸盐＜1g/d；25-（OH）D 50～200μg/d加口服磷酸盐0.7～2.1g/d；以及1，25-（OH）₂D 1～3μg/d加口服磷酸盐0.7～2.1g/d等3种治疗方案观察本病患儿身高生长变化，结果显示用1，25-（OH）₂D治疗的儿童均有身高生长加速，因此认为1，25-（OH）₂D疗效比其他VD要好。

由于VD的用量较大，治疗中要注意监测血钙、磷和VD的变化。如果不及时调整1，25-（OH）₂D剂量，使高钙血症得不到纠正，则易导致异位钙化。低磷血症多较顽固，长期应用磷制剂亦很难纠正，但却容易发生骨质硬化和软组织钙化，故一般不主张使用大剂量的磷制剂口服。