英文名称 ：heredi tary vitamin D‐resistant rickets

遗传性VD抵抗性佝偻病（或骨软化症）（heredi tary vitamin D‐resistant rickets，HVDRR）有两种类型：Ⅰ型缺陷是由于肾脏1α‐羟化酶缺陷，使1，25‐（OH）₂D₃合成减少。此型使用大剂量天然VD治疗有效，用生理剂量的1，25‐（OH）₂D₃或1α‐（OH）D3治疗亦有一定疗效。Ⅱ型的缺陷在VDR对1，25‐（OH）₂D₃作用有抵抗，又称遗传性1，25‐（OH）₂D₃抵抗性佝偻病（HVDRR）、VD抵抗性佝偻病Ⅱ型（vitamin D resistant rickets typeⅡ）、假性VD缺乏性佝偻病Ⅱ型（pseudovitamin D deficiency ricketsⅡ，PDDR‐Ⅱ）、钙三醇抵抗性佝偻病（calcitriol‐resistant rickets）、VD抵抗性佝偻病（vitamin D‐resistant rickets）、遗传性低血钙性VD抵抗性佝偻病（hereditary hypocalcemic vitamin D‐resistant rickets）等。因该综合征是由于对VD遗传性抵抗所致，故文献多认为该综合征应命名为遗传性VD抵抗性佝偻病（hereditary vitamin D‐resistant rickets，HVDRR）。

HVDRR于1978年由Brooks等首先报告。其特点为：①有佝偻病或骨软化的临床表现，常于出生后不久发病；病人有骨痛、肌无力、肌张力下降或低血钙性手足搐搦；患儿生长发育延迟，牙齿发育停滞等。可因并发肺炎等疾病而死亡。有些患儿头发稀少或全秃（包括眉毛缺如）。②血清中1，25‐（OH）₂D₃升高。③低钙、低磷血症，伴血清碱性磷酸和PTH升高，血清25‐（OH）D₃正常，但1，25‐（OH）₂D₃明显升高，24，25‐（OH）₂D₃正常或下降，这些指标在使用大剂量VD后不能得到改善。④继发性甲旁亢。⑤全秃。⑥有家族发病倾向，呈常染色体隐性遗传。本病罕见，迄今世界文献中已报告的病例约数十例。

本病为遗传性疾病，但遗传缺陷存在不均一性。遗传方式为常染色体隐性遗传，发病呈家族性，男女发病几率相等，且常一个家庭有几个患儿。患者父母近亲结婚者多，无临床症状且骨骼发育正常，多为表型正常的杂合子，患者则为纯合子。其病因为VDR基因突变，导致VDR功能异常。

（一）激素与受体结合缺陷

这一类缺陷包括VDR数目减少和VDR对1，25‐（OH）₂D₃的亲和力降低，VDR受体蛋白结合1，25‐（OH）₂D₃的量减少或缺如。例如Ritchie等报告无亲缘关系的4例病人，在C末端外显子7的第970位胞嘧啶突变为腺嘌呤（TAC→TAA），编码的VDR氨基酸密码子（TAC）变为终止密码子，VDR基因提前终止转录，使VDR蛋白被截去292个氨基酸，其中包括VDR的配体结合区（ligand‐binding domain，LBD）在内，使VDR分子量减小（正常为50ku），也有被截去291和362个氨基酸者，结果VDR不与1，25‐（OH）₂D₃结合，称之为VDR结合阴性型。VDR的LBD区的常见突变类型见图1和图2。患者为纯合子，其父母为杂合子，如R30stop突变型VDR缺失398个氨基酸残基（包括锌指结构的大部分及全部激素结合结构域），这种病例的病情往往更为严重。Malloy报道一例亚洲病人，临床表现典型，于第6外显子发现错义突变（T→G），编码的蛋白251位氨基酸苯丙氨酸变为半胱氨酸，使得VDR数量及亲和力均下降，干扰RXRα异二聚体形成而导致发病。另一例HVDRR患者亦具备该病各临床特点，且严重体秃，基因测序示第8外显子点突变（C→T），使得蛋白产物317位氨基酸密码子变为终止密码子，导致VDR的LBD缺失110个氨基酸，VDR不能与1，25‐（OH）₂D₃结合而发病。

图1 VDR蛋白的配体结合（LBD）区和该区的部分突变位点

LBD区突变导致配体结合阴性反应。图中的H1～H12代表VDR蛋白配体结合区的α‐螺旋；S1代表β‐折叠区；fs代表读码框架（framesheft）

图2 VDR的配体结合区及其突变位点

图中箭头所示为点突变位点，H1～H12代表α‐螺旋区，β‐turn为β折叠处。图中所标出的突变均导致HVDRR

（二）VDR复合物与DNA结合缺陷

VDR结合1，25‐（OH）₂D₃的量与亲和力正常，但与特异性DNA反应元件结合有缺陷，使1，25‐（OH）₂D₃定位到细胞核中的量减少。DNA的反应元件含有两个锌指，锌指中如有突变，则引起锌指功能异常。故此类突变多见于外显子2和3（图3）。文献中已报告的锌指区点突变类型有：①VDR基因第一锌指顶端突变（如GGC→GAC突变导致在VDR中的甘氨酸被门冬氨酸取代）。②两锌指间的内含子突变（如CGG→CAG突变使VDR中的精氨酸被谷氨酸取代）。③第二锌指顶端突变（如CGA→CAA突变导致VDR中的一个精氨酸被谷氨酸取代）。④第二锌指的底部突变（如CAC→CGG或点突变导致与上述相似的氨基酸突变）。⑤VDR基因在外显子3突变（如第146位鸟嘌呤突变为腺嘌呤，使VDR的第47位的精氨酸被谷氨酰取代）。前述VDR基因的突变也使VDR电荷发生变化，从而导致VDR对DNA的亲和力下降，提示VDR复合物不能进入细胞核中与DNA结合。这种缺陷也是由于VDR基因突变所致降低，进一步使1，25‐（OH）₂D₃与DNA结合减少（见图3）。Malloy报道一例HVDRR患者，临床表现典型，但无秃头，行序列分析后发现VDR基因第7外显子上点突变（T→C），相应蛋白产物的268位氨基酸异亮氨酸由苏氨酸占据，导致与1，25‐（OH）₂D₃亲和力较野生基因型下降80%～90%。其报道的另一HVDRR患者，亦无秃头表现，于第4外显子发现5bp缺失／8bp插入，则LBD缺失2个氨基酸（H141 and T142）／插入3个氨基酸（L141、W142和A143），突变VDR活性较野生基因型减低1000倍而发病。

图3 VDR的DNA结合区（DBD）及其部分突变位点的分布

（三）核定位缺陷

病人的成纤维细胞可溶性提取物与1，25‐（OH）2D3有正常的或近乎正常的结合，但在完整细胞中未能检出1，25‐（OH）₂D₃定位于细胞核，如：①ATC→AGC（I 314 S）突变；②CGC→TGC（R 391 C）突变。推测这些病人存在有对核定位有重要作用的二聚体化有缺陷。

（四）VDR后缺陷

VDR结构和功能以及与DNA结合反应均正常，但诱导24，25‐（OH）₂D₃生成减少。正常人皮肤成纤维细胞与1，25‐（OH）₂D₃同时温育8小时，可使加入媒液中的25‐（OH）D₃转化为24，25‐（OH）₂D₃的量比未加1，25‐（OH）₂D₃的对照细胞的量增加20倍，有此缺陷的病人则明显减少（0.11～0.27pmol·min^－1·mg^－1蛋白对0.02pmol·min^－1·mg^－1蛋白）。

BAG‐1 P50、‐P46、‐P33、‐P29为人体中的四种抗细胞凋亡蛋白的异构体。BAG‐1 P46与类固醇类激素受体结合并调节其活性，BAG‐1 P50可与VDR相互作用，或促进VDR与DNA反应元件结合，继而抑制靶基因的转录，细胞生长加速，且阻滞了1，25‐（OH）₂D₃诱导的细胞增殖作用，使1，25‐（OH）₂D₃不能诱导VDR的活性，因此BAG‐1 P50是一种VD信号转导途径的调节因子，如果表达过度可导致靶细胞对1，25‐（OH）₂D₃治疗的抵抗。一个经典的点突变即为VDR的LBD第420位谷氨酸由赖氨酸替代（E420K），与甾体激素受体共激活剂‐1（SRC‐1）及DRIP205结合功能受损从而导致本病的发生。

1.Ⅰ型：①肾脏1α‐羟化酶缺陷；②1，25‐（OH）₂D₃合成减少；③大剂量维生素D治疗有效。

2.Ⅱ型：①维生素D受体突变；②遗传性1，25‐（OH）₂D₃抵抗性佝偻病（HVDRR）；③大剂量维生素D治疗无效或疗效很差。

1.血液生化：①血钙低、ALP升高、骨源性ALP增高；②血清磷正常或降低、PTH升高。

2.尿液检查：①尿钙减少、cAMP增高；②氨基酸尿；③尿磷正常或增高；④尿羟脯氨酸增高。

3.血清维生素D： ①25（OH）D₃正常；②1，25‐（OH）₂D₃明显升高；③24，25‐（OH）₂D₃正常或稍低。

4.骨骼X线检查：①普通性脱钙；②佝偻病表现。

5.维生素D受体基因突变。

1.维生素D： ①选用维生素D₂或D₃、25‐（OH）D₃、1，25‐（OH）₂D₃及其类似物；②维生素D ∶24，25‐（OH）₂D₃∶1，25‐（OH）₂D₃的效力比值为1 ∶10 ∶1000。

2.1α，25（OH）₂D₃ ：①剂量应因人而异，以纠正低血钙为度；②补充钙剂。