英文名称 ：vitamin D resistant rickets typeⅡ;heredi tary vitamin D‐resistant rickets

中文别名 ：遗传性VD抵抗性佝偻病综合征

Ⅱ型维生素D抵抗性佝偻病（vitamin D resistant rickets typeⅡ）的缺陷在维生素D受体（VDR）对1，25-（OH）₂D作用有抵抗，又称遗传性1，25-（OH）₂D抵抗性佝偻病（HDDRR）、Ⅱ型假性维生素D缺乏性佝偻病（pseudovitamin D deficiency ricketsⅡ，PDDRⅡ）、钙三醇抵抗性佝偻病（calcitriol-resistant rickets）、维生素D抵抗性佝偻病（vitamin D-resistant rickets）、遗传性低血钙性维生素D抵抗性佝偻病（hereditary hypocalcemic vitamin D-resistant rickets，HHDRR）等。 因该综合征是由于对维生素D遗传性抵抗所致，故亦称为遗传性维生素D抵抗性佝偻病（hereditary vitamin D-resistant rickets，HDDRR）。

HDDRR于1978年由Brooks等首先报道，其特点为：①有佝偻病或骨质软化的临床表现，常于出生后不久发病；患者有骨痛、肌无力、肌张力下降或低血钙性手足搐搦；患儿生长发育延迟，牙齿发育停滞等。可因并发肺炎等疾病而死亡。②血清1，25-（OH）₂D升高。③低钙-低磷血症，伴血清碱性磷酸和PTH升高，血清25-（OH）D正常，但1，25-（OH）₂D明显升高，24，25-（OH）₂D正常或下降，这些指标在使用大剂量维生素D后不能得到改善。④继发性甲旁亢。⑤有些患儿头发稀少或全秃（包括眉毛缺如）。⑥常染色体隐性遗传。本病罕见，迄今世界文献中已报告的病例数十例。遗传方式为常染色体隐性遗传，发病呈家族性，男女发病概率相等，且常一个家庭有几个患儿。患者父母近亲结婚者多，无临床症状且骨骼发育正常，多为表型正常的杂合子，患者则为纯合子。其病因为VDR基因突变，导致VDR功能异常。

（一）维生素D核受体

1.维生素D核受体的激素基因反应元件

VDR可与多种激素或效应物基因的反应元件相互作用，调节骨钙素、骨桥素、整合素、24R-羟化酶等（表1）。VDR和类视黄醇-X受体形成异二聚体，与DNA特异序列中的靶基因5′端调节区结合，调控1，25-（OH）₂D受体基因mRNA的转录。在许多组织中，1，25-（OH）₂D促进VDR的表达，而糖皮质激素抑制其表达。在肾近曲小管上皮细胞中，1，25-（OH）₂D的作用是抑制VDR的表达。

表1维生素D核受体基因反应元件

2.VDR基因突变

VDR基因突变可导致遗传性维生素D抵抗性佝偻病（骨软化症）。突变位点可发生于受体的DNA结合区、交链区和配体结合区。VDR基因敲除小鼠的典型表现为佝偻病，但如给予高钙磷饮食可逆转骨骼病变，促进动物生长，而且限磷/正常钙饮食也有同样作用，提示骨中钙与磷的代谢有依赖和非依赖于维生素D的两条途径。在非维生素D依赖性作用途径中，饮食中摄入的钙磷比例和摄入量对钙磷代谢有重要影响。现已证明，在下列组织中，存在1，25-（OH）₂D的核受体：脂肪细胞、肾上腺、骨、大脑、乳腺、癌细胞、软骨、结肠、附睾、毛囊、小肠、肾脏、肝脏、肺、骨骼肌、心肌、平滑肌、成骨细胞、卵巢、胰岛β细胞、甲状旁腺、主动脉、垂体、前列腺、视网膜、皮肤、胃、睾丸、胸腺、甲状腺、子宫等。维生素D的膜受体、核受体和结合蛋白（DBP）化学特性有较大差异，见表2。

表2维生素D核受体与膜受体和结合蛋白的化学特性比较

注：表中的功能均以 1，25-（OH）₂D 的活性为 100%比较，MK：23S-25-脱氢-1α-羟-D₃-26，23-内脂；HL：1β，25-双羟 D₃

3.VDR基因多态性

VDR是决定个体BMD的关键因素之一。一些实验和临床研究资料显示，VDR的多态性与骨质疏松和糖尿病的发病有关，VDR基因多态性在人群中的分布虽有种族差异（广州地区汉族人群中“B、A、t”等位基因的出现频率较低），原发性骨质疏松组及2型糖尿病并骨质疏松组中A等位基因者的股骨骨密度高，但VDR基因型尚不能作为预测骨质疏松发生的危险性指标。缪应新等报道，对VDR基因进行多态性分析，其中bb型占81.9%，Bb型占18.1%，未见到BB型，b等位基因在研究的人群中分布高达90.0%，男女性VDR基因分布频率无明显区别。比较这两组各部分的骨密度值，只有女性在Ward三角区显示出Bb型比bb型有较高的BMD，在其余部位（不管男性还是女性）无差别。此外，VDR基因多态性还与散发性原发性甲旁亢、继发性甲旁亢、前列腺癌、乳腺癌、1型糖尿病、2型糖尿病和骨关节炎有关。

（二）VDR功能障碍

维生素D是一种无活性的激素原，在环化呈活性分子时需要进行两次羟化，分别在肝脏和肾脏转换成中间产物25-羟维生素D和活性产物1，25-双羟维生素D，后者再与VDR结合，在靶组织发挥生理作用。钙三醇VDR复合物（calcitriol/VDR complex）可调节多个靶基因的表达。缺乏钙三醇或其功能性受体时，发生肠钙吸收与骨骼矿化障碍，儿童患者导致佝偻病，成人则引起骨质软化症。除了营养性原因外，遗传缺陷所致的钙三醇缺乏或其功能性受体突变少见。1α-羟化酶缺陷引起的钙三醇合成障碍称为1型维生素D依赖性佝偻病（VDDR1）或假性维生素D缺乏性佝偻病（PDDR），而由于VDR缺陷所致的维生素D作用障碍称为遗传性维生素D抵抗性佝偻病（HVDRR）或Ⅱ型维生素D依赖性佝偻病（VDDRⅡ）。此两种疾病的共同特点是均属于常染色体隐性遗传性疾病，且均以低钙血症、继发性甲旁亢和早发性佝偻病为特征。但是，Ⅰ型维生素D依赖性佝偻病（VDDRⅠ）患者的血清1，25-（OH）₂D水平极低而遗传性维生素D抵抗性佝偻病（HVDRR）明显升高。

Ritchie等报告无亲缘关系的4例患者，在C末端外显子7的第970位胞嘧啶突变为腺嘌呤（TAC→TAA），编码的VDR氨基酸密码子（TAC）变为终止密码子，VDR基因提前终止转录，使VDR蛋白被截去292个氨基酸，其中包括VDR的配体结合区（ligand-binding domain，LBD）在内，使VDR分子量减小（正常为50kD），也有被截去291个和362个氨基酸者，结果VDR不与1，25-（OH）₂D结合，称之为VDR结合阴性型。VDR的LBD区的常见突变类型见图1和图2。患者为纯合子，其父母为杂合子，如R30stop突变型VDR缺失398个氨基酸残基（包括锌指结构的大部分及全部激素结合结构域），这种病例的病情往往更为严重。Malloy报道一亚洲患者，临床表现典型，于第6外显子发现错义突变（T→G），编码的蛋白251位氨基酸苯丙氨酸变为半胱氨酸，使得VDR数量及亲和力均下降，干扰RXRα异二聚体形成而导致发病。另一例HDDRR患者亦具备该病各临床特点，且严重体秃，基因测序示第8外显子点突变（C→T），使得蛋白产物317位氨基酸密码子变为终止密码子，导致VDR的LBD缺失110个氨基酸，VDR不能与1，25-（OH）₂D结合而发病。

图1错义突变引起的遗传性维生素D抵抗性佝偻病（HDDRR）

A.VDR的DNA结合结构域（双锌指结构）错义突变位点；B.上部为VDR配体结合结构域错义突变，H1~H12为α螺旋，阴影部分代表片层结构

图2VDR的配体结合区及其突变位点

图中箭头所示为点突变位点，H1~H12代表α-螺旋区，β-turn为β折叠处；图中标出的突变均导致遗传性低钙性维生素D抵抗性佝偻病（HVDRR）

DNA的反应元件含有两个锌指，锌指中如有突变，则引起锌指功能异常。故此类突变多见于外显子2和3。文献报告的锌指区点突变类型有：①VDR基因第一锌指顶端突变（如GGC→GAC突变导致在VDR中的甘氨酸被门冬氨酸取代）；②两锌指间的内含子突变（如CGG→CAG突变使VDR中的精氨酸被谷氨酸取代）；③第二锌指顶端突变（如CGA→CAA突变导致VDR中的一个精氨酸被谷氨酸取代）；④第二锌指的底部突变（如CAC→CGG或点突变导致与上述相似的氨基酸突变）；⑤VDR基因在第3外显子突变（如第146位鸟嘌呤突变为腺嘌呤，使VDR的第47位的精氨酸被谷氨酰胺取代）。前述VDR基因的突变也使VDR电荷发生变化，使VDR复合物不能进入细胞核与DNA结合，1，25-（OH）₂D与DNA结合减少。Malloy报道1例HDDRR患者，临床表现典型，但无秃头，行序列分析后发现VDR基因第7外显子上点突变（T→C），相应蛋白产物的268位氨基酸异亮氨酸由苏氨酸占据，导致与1，25-（OH）₂D亲和力较野生基因型下降80%~90%。其报道的另一HDDRR患者亦无秃头表现，于第4外显子发现5bp缺失/8bp插入，则LBD缺失2个氨基酸（H141/T142）/插入3个氨基酸（L141、W142和A143），使突变型VDR的活性较野生型减低1000倍。

VDR核定位缺陷的患者的成纤维细胞可溶性提取物与1，25-（OH）₂D有正常的或近乎正常的结合，但在完整细胞中未能检出1，25-（OH）₂D定位于细胞核，如：①ATC→AGC（I314S）突变；②CGC→TGC（R391C）突变。推测这些患者存在有对核定位有重要作用的二聚体化有缺陷。1，25-（OH）₂D的转录调节是由于维生素D的反应元件（VDRE）与VDRE结合蛋白（VDRE-BP）或VDR作用的结果。DNA阵列分析表明，1，25-（OH）₂D对114个基因有调节作用；当VDRE-BP升高时，几乎均因转录调节异常而引起HVDRR，其中DNA-损伤诱导转录子4（DDIT4）是哺乳动物钠巴霉素信号靶点（mTOR）的一种抑制剂，VDR和VDRE-BP与DDIT4-基因启动子竞争性结合，因此，表达DDIT4mRNA的细胞需要高于正常1.6~6倍的1，25-（OH）2D（10~100nmol/L）诱导，并对1，25-（OH）₂D靶细胞产生优势-负性效应（dominant-negative effect）。

（三）VDR生成减少

正常人皮肤成纤维细胞与1，25-（OH）₂D同时温育8小时，使加入的25-（OH）D转化为24，25-（OH）₂D的量比未加1，25-（OH）₂D的对照细胞的量增加20倍，有此缺陷的患者则明显减少[0.11~0.27pmol/（min·mg蛋白）vs.0.02pmol/（min·mg蛋白）]。BAG-1 P50、-P46、-P33、-P29为人体中的四种抗细胞凋亡蛋白的异构体。BAG-1P46与类固醇类激素受体结合并调节其活性，BAG-1 P50可与VDR相互作用，或促进VDR与DNA反应元件结合，继而抑制靶基因的转录，细胞生长加速，且阻滞1，25-（OH）₂D诱导的细胞增殖作用，使1，25-（OH）₂D不能诱导VDR活性，因此BAG-1 P50是一种维生素D信号转导途径调节因子，表达过度导致靶细胞对1，25-（OH）₂D治疗抵抗。经典的点突变为VDR的LBD第420位谷氨酸由赖氨酸替代（E420K），与甾体激素受体共激活剂-1（SRC-1）及DRIP205结合功能受损从而导致本病的发生。

（四）肠钙磷吸收障碍与继发性甲旁亢

多见于1~2岁婴幼儿，亦有至年长或成年发病者。发病呈家族性或散发性。患者父母为病态基因携带者，近亲结婚者多，临床上可无任何异常（杂合子）。由于遗传缺陷的不均一性，临床表现除取决于VDR功能受损的严重程度外，与治疗早晚也有关。在正常情况下，约50%的肠吸收钙依赖于1，25-（OH）₂D的促进作用，另50%以被动性吸收方式进入循环血液中。由于VDR突变，肠钙磷吸收困难，血钙降低，导致继发性甲旁亢，加重低磷血症。由于低血钙和低血磷，骨骼不能正常矿化，儿童则发生佝偻病，故早期常有骨痛。低血钙症严重者甚至可有癫痫大发作样抽搐。体检时，叩面征（Chvostek）和束臂征（Trausseau）阳性，易发生骨骼畸形（成人易发生骨折）。常见的骨骼畸形在下肢，如膝外翻、胫腓骨弯曲，其次为上肢和脊柱。患儿骨骼生长延迟，某些有严重龋齿或牙发育不全。身材矮小，常低于同龄正常儿童身高的两个标准差。随着年龄增大，部分患儿骨痛缓解，骨折自发性愈合，癫痫大发作和骨骼畸形停止，这可能是由于肾脏1α-羟化酶趋于成熟所致。此外尚伴有继发性甲状旁腺功能亢进症。从出生至青春期发育完成，肠钙吸收高度依赖于维生素D的营养状态，而成年后依赖的程度降低。因此Ⅱ型维生素D抵抗性佝偻病患者的肠钙吸收呈负平衡，缺钙相当明显。

（五）毛囊毛发异常

维生素D是毛囊生长发育的必需调节因子，但是VDR配体结合区突变的Ⅱ型维生素D抵抗性佝偻病或1α-羟化酶缺陷引起的1型维生素D依赖性佝偻病并不发生秃顶，说明毛囊的生长发育调节属于VDR配体非依赖性。

无毛基因（hairless gene）突变引起的秃顶在病理和临床表现上没有本质区别。无毛基因产物作为一种辅因子参与VDR作用，抑制1，25-（OH）₂D-介导的转录活化，并使VDR游离而DNA上的结合位点结合；VDR突变干扰了这一过程，引起毛囊再生异常和脱发。患者在用大剂量1，25-（OH）₂D治疗后，低钙血症及骨骼病变好转，但全秃无缓解。一般认为，毛发缺失越严重，其对维生素D的抵抗也越明显，如新生儿有毛发缺失，尤其是全秃或体秃者要首先想到本病可能。根据近年来的散发病例报道，患者具备典型表现，而无全秃，毛囊发育不全，毛囊数目减少，毛囊体积降低，伴有轻度纤维化和淋巴细胞浸润。

全身性毛发缺失（generalized atrichia）伴皮肤小疹是由于无毛基因突变所致的遗传性疾病，但有些患者无毛基因并无异常，而是VDR突变引起的。由于VDR基因突变引起的毛发缺失者，皮肤毛囊发育障碍，常伴毛囊囊肿，囊肿上皮含有角质素（keratin）-15和-17阳性细胞（来源于毛囊上皮干细胞）。VDR和无毛基因表达产物均含锌指结构，是调控出生后毛囊生长和代谢的重要因子。因此，HDDRR所伴有的毛发缺失和毛发发育障碍可能与无毛基因的结构或功能异常有关。

紫外线照射是皮肤组织生成维生素D的必需条件，而1，25-（OH）₂D又可防止紫外线引起的DNA（尤其是胸腺嘧啶二聚体）损伤。研究发现，紫外线通过1，25-（OH）₂D的非基因组途径表达光保护作用。维生素D受体与内质网应激蛋白57（endoplasmic reticulum stress protein 57，ERp57）相互作用而抵抗DNA损伤，全身性毛发缺失是否与之有关未明。

（六）其他表现

1，25-（OH）₂D作用障碍引起牙发育不良。Fanconi综合征可伴有许多原发性或继发性疾病，当存在低钙血症、低磷血症、继发性甲旁亢和佝偻病表现时，需与Ⅱ型维生素D抵抗性佝偻病鉴别。Ⅱ型维生素D抵抗性佝偻病患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统基本正常。

血钙低、ALP升高，骨源性ALP增高，血磷大多正常，也可有PTH升高，低磷血症（继发性甲旁亢）。尿钙排泄减少，cAMP增高（与PTH升高有关）。少数患者伴氨基酸尿。尿磷排泄正常或增高，尿羟脯氨酸增高。血清25-（OH）D多正常，1，25-（OH）₂D明显升高，24，25-（OH）₂D正常或稍低。X线骨骼检查可见全身骨骼普遍性脱钙，呈典型的佝偻病骨骼X线表现，即在干骺处有增宽的透明区，干骺中心凹陷呈杯口状，其外缘向外伸展，犹如骨刺。骨皮质变薄，骨小梁粗糙，儿童患者骨化中心出现延迟，骨密度减低，骨小梁稀疏、皮质变薄，临时钙化带增宽而模糊（图3）。长骨骨干因矿化不全而变得边缘模糊；长骨和脊柱畸形。成人患者除有骨骼普遍脱钙和骨骼畸形外，尚有骨小梁影像模糊和假性骨折（Loose带）或病理性骨折，但并非所有患者均有典型表现。c.1601C>T、c.1699C>T、c.1363G>T和c.466 467insAC突变患者似乎容易并发脊柱旁韧带钙化。

图3遗传性维生素D抵抗性佝偻病Ⅱ型腕部X线照片

男，2岁8个月，抗维生素D性佝偻病左腕关节平片；腕部骨化中心出现延迟，诸掌指骨发育亦延迟，骨密度减低，骨小梁稀疏、皮质变薄，临时钙化带增宽而模糊

HVDRR患者对维生素D抵抗，但大剂量的普通维生素D（5000~40000U/d）仍有一定的低钙血症治疗作用，25-（OH）D的用量为20~200μg/d，1，25-（OH）₂D的用量为17~20μg/d，有些患者对1α-（OH）D₃也有反应；H305Q突变使受体与1，25-（OH）₂D的25-羟基结合障碍，其1，25-（OH）₂D的用量需达到12.5μg/d，而R274L突变使受体与1，25-（OH）₂D的1α-羟基结合障碍，即使将普通维生素D用量增至600000U亦无反应，而1，25-（OH）₂D的用量可能需达到24μg/d或1α-（OH）D₃12μg/d。当患者对普通维生素D或1，25-（OH）₂D无反应时，需要增加钙剂的用量，因为肠道可通过非维生素D依赖途径吸收部分钙，必要时可静脉补充钙盐，或以静脉与口服相结合的方式补充，青春期后，随着骨骼生长发育的完成，钙需要量降低，可逐渐减少静脉给钙，增加口服钙剂的比例。有些患者随着增龄，仅口服钙剂即可维持正常血钙水平，个别甚至自愈。

只要长期维持血钙正常，HVDRR的其他症状，如低磷血症、继发性甲旁亢、佝偻病、血清ALP升高均得到控制，但秃顶无改善。故一般不需要补磷。本病为遗传性疾病，缺陷在VDR基因，故尚难以治愈。但是VDR缺陷的主要后果是1，25-（OH）₂D不能发挥作用而导致佝偻病。VDR缺陷多为部分性，因此仍然可用1，25-（OH）₂D治疗，但所用药物的剂量及反应则因人而异。轻型患者或对1，25-（OH）₂D敏感的患者疗效较好，有的患者用常规剂量的1，25-（OH）₂D和钙剂即可取得满意疗效，有的甚至对脱发也有一定效果。但是多数需要较大或特大剂量的1，25-（OH）₂D才能维持正常血钙磷水平。

不同的维生素D制剂效力不同，一般情况下，维生素D∶24，25-（OH）₂D∶1，25-（OH）₂D的效力比约为1∶10∶1000，不同维生素D剂量可按此比例计算。有作者报告，每日用4000U的维生素D₂（相当于1mg）有良好反应；有的患者每天用6μg/kg的1α-（OH）D和补钙29g，血清1，25-（OH）₂D达5561.5pg/ml（正常值20~50pg/ml），血钙1.96mmol/L，且仍有骨痛；有的患者对1，25-（OH）₂D治疗反应差，而用人工合成的24，25-（OH）₂D可使低钙血症得到纠正，而且在停止治疗后，血钙保持正常的时间更长，这一结果颇令人费解。虽然也能与靶细胞核中的特异性DNA结合，而1，25-（OH）₂D类似物的生物效应与VDR的占据量成比例，因此很难解释24，25-（OH）₂D对本病的疗效反而优于1，25-（OH）₂D。Soni等报道，开始用6万U/周的维生素D肌注，1个月后改为每2周肌注1次，同时补充钙剂，也取得较佳疗效。

因为患者1，25-（OH）₂D受体缺陷严重程度不均一，故1，25-（OH）₂D所用剂量不一。一般以选用1，25-（OH）₂D或1α-（OH）D为好，如选用其他1，25-（OH）₂D类似物或维生素D制剂，则所需剂量更大。有的患者随年龄增大，骨骼病变自行缓解或愈合。如果停止治疗后，临床无症状，骨骼病变不发展，则可停止治疗。但任何年龄，只要有活动性佝偻病（或骨质软化）继续存在，治疗就应继续。维生素D类似物[1，25-（OH）₂D]可部分或完全纠正突变型VDR对配体的反应性，维生素D类似物主要用于影响配体结合型VDR突变（如R274L和H305E等）病例，而对干扰二聚体化过程的或辅激活子转录活性的突变类型效果较差。用1，25-（OH）₂D治疗同时，应同时补充较大剂量的钙，因为小肠对1，25-（OH）₂D作用有抵抗（尤其是老年患者），故有钙吸收不良，一般每天需补充元素钙1000mg。