收藏
已收藏非酮性高甘氨酸血症（non-ketotichyperglycinemia，NKH）又称甘氨酸脑病（glycine encephalopathy，GE），是因甘氨酸裂解酶系统（glycine cleavage system，GCS）缺陷导致甘氨酸在体内尤其是脑脊液中异常蓄积而引起以智力障碍，癫痫发作和痉挛为特征的神经代谢障碍。
本病为常染色体隐性遗传疾病。甘氨酸是主要的抑制性神经递质，甘氨酸正常代谢对稳定神经细胞功能有重要作用。丝氨酸经甲基转移酶（SHMT）催化产生甘氨酸（可逆反应），经线粒体甘氨酸裂解酶系统（GCS）最终产生NH3+CO2。GCS缺陷导致甘氨酸在体内蓄积而引起神经代谢障碍。GCS是分布于人体肝、脑、肾、睾丸组织的一种由四种蛋白（P、H、T、L）组成的线粒体多酶复合体：P蛋白是甘氨酸脱羧酶，使甘氨酸脱羧并将氨基甲基转移至H蛋白上的硫辛酸，T蛋白释放氨并形成亚甲基四氢叶酸，然后还原的硫辛酸酯被L蛋白重新氧化。具有经典NKH的患者在GLDC或AMT中具有突变，包括GLDC中的外显子缺失。P、T、H蛋白为GCS内在蛋白，mRNA存在于胶质样细胞和神经元中，这三种蛋白的缺陷是导致本病的主要病因；而L蛋白还存在于其他代谢系统中，如α-酮酸脱氢酶复合体和支链酮酸脱氢酶复合体。
临床上分两型：新生儿型和迟发型。
1.新生儿型
最常见，一般出生后不久出现喂养困难、肌张力低下、肌阵挛、呼吸暂停、嗜睡和昏迷。频繁呃逆为常见症状。大多数患儿在几周内死亡，幸存者病情进展为严重的智力障碍和顽固性癫痫发作。
2.迟发型
婴儿型为最常见的类型，在出生6个月后出现生长迟缓、癫痫、智障、运动和行为问题。也可在儿童和成人期出现症状，伴有进行性痉挛性下肢轻瘫、舞蹈病和视神经萎缩等神经系统症状。
甘氨酸是分子结构最简单的生糖氨基酸，在人体合成代谢过程中具有重要作用，同时甘氨酸具有对各种物质的解毒功能。在人体内，甘氨酸与丝氨酸在丝氨酸羟甲基酶的作用下可以相互转换；在饥饿状态时，甘氨酸是生成丙酮酸的重要来源。甘氨酸的分解主要通过GCS进行，这一系统是位于内层线粒体膜的由4个多肽（P、H、T、L蛋白）组成的复合物，在肝、肾、脑和胎盘中表达；甘氨酸首先在P和H蛋白作用下进行脱羧生成CO2，然后由T蛋白分解其氨基成NH3、并将其α碳原子转移至四氢叶酸生成5，10-甲叉四氢叶酸，最后由L蛋白将H蛋白还原成二硫化物状态。
GCS的遗传缺陷即造成非酮症性甘氨酸血症，其中包括基因编码蛋白P（GLDC）、蛋白T（GCST）和某种情况下还包括蛋白H（GCSH）的缺陷。大多数GCE患者的GLDC基因发生GCE缺陷。其中以P蛋白缺陷最为多见，P蛋白的编码基因位于9p24.1，仅在脑、肾、肝中表达。脑内许多神经突触是依靠谷氨酸、γ-GABA（GABA）和甘氨酸等氨基酸进行神经传递的，其中：谷氨酸是主要的兴奋性神经递质；GABA是主要的抑制性神经递质；甘氨酸在脑干和脊髓中是抑制性的，而在大脑皮质和前脑等部位则是兴奋性神经递质。甘氨酸在脑干和脊髓中的抑制作用与维持正常肌张力有关，当患有非酮症性高甘氨血症时，增强的这种抑制作用导致临床上出现肌张力减低、呼吸受抑制、眼肌麻痹和呃逆异常反射；甘氨酸在脑内作为兴奋性神经递质是通过N-甲基-D-天冬氨酸型（NMDA）谷氨酸受体、α-氨基-3-羟-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）受体和促代谢性谷氨酸受体三者发挥作用的，其中NMDA型谷氨酸受体与神经系统的功能发育关系密切，当血中甘氨酸发生累积时可造成神经系统发育障碍、脑功能受损。另外T蛋白、H蛋白编码的基因分别位于3p21.31和16q23.2。芬兰甘氨酸性脑病发生率较高，估计为全部新生儿的1/55 000，芬兰北部为1/12 000。不列颠哥伦比亚省和阿拉伯的小村庄发病率也较高。
1.血浆及脑脊液甘氨酸测定
血甘氨酸浓度增高，新生儿型血甘氨酸范围460~2 580μmol/L，迟发型者 340~920μmol/L（正常：120~375μmol/L）；患者脑脊液浓度在不同程度增高33~440μmol/L（正常：3~10μmol/L）。脑脊液/血浆甘氨酸浓度比值 > 0.08（正常： < 0.02）。一些变异酶缺陷也可导致脑脊液甘氨酸与血浆甘氨酸之比为0.02~0.08。
2.尿气相色谱分析
无酮体排出。
3.头颅MRI检查
胼胝体T1加权像高密度，T2加权像低密度，DWI高信号。基底节也可受到影响。
4.GCS活性及基因检测
肝脏活检或淋巴母细胞中GCS活性降低或缺乏，基因检测可明确诊断。
目前缺乏有效的治疗方法。苯甲酸钠能降低甘氨酸水平，250~750mg/（kg·d）。右美沙芬可减少NKH 中的癫痫发作，5~20mg/（kg·d），严重 NKH 患者需要多种抗惊厥药，但是应该避免使用丙戊酸钠；四氢叶酸15mg/d。基因型是影响预后的主要因素，携带轻型突变如p.Ala802Val预后较好。
