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已收藏英文名称 ：succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency
中文别名 ：4-羟丁酸尿症;γ-羟丁酸血症
琥珀酸半醛脱氢酶缺陷病（succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency，SSADH）又称4-羟基丁酸尿症，是由于降解脑中主要抑制性递质GABA的酶缺乏导致的一种罕见的代谢性疾病。GABA控制人们的行动，如果处于不平衡状态就会导致神经异常。
琥珀酸半醛脱氢酶缺陷病是由于琥珀酸半醛脱氢酶缺陷导致的一种罕见的遗传性代谢病，是儿童γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）代谢疾病常见的一种，40%的病例存在父母近亲婚配现象。1981年由Jakobs首次报告，为一种罕见的常染色体隐性遗传病，自1981年首次报道至2011年全世界报道逾450例。
GABA降解通路障碍导致的疾病。GABA是主要的脑部抑制性神经递质，前体为兴奋性神经递质谷氨酸。GABA降解的第一步是通过GABA转氨酶（GABA-T），去除GABA的一个氨基基团并将其与α-酮戊二酸合并，产生琥珀酸半醛。SSADH催化琥珀酸半醛转化为琥珀酸，琥珀酸进入柠檬酸循环，这一过程维持了脑内的兴奋和抑制信号的平衡。SSADH缺乏阻止了琥珀酸半醛向琥珀酸的转化，并导致了旁路产物4-羟基丁酸（GHB）的蓄积。GHB可快速通过血脑屏障并对多种神经递质系统产生效应，包括多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱和GABA。SSADH缺乏症的生化学指标是GHB在体液中的蓄积。脑脊液中GHB浓度升高，总GABA和游离GABA浓度升高以及谷氨酸浓度下降，从而导致神经系统功能的紊乱和损害。
GABA是主要的中枢神经系统抑制性递质，可调节多种神经递质的活性，包括多巴胺、血清素以及去甲肾上腺素。GABA的合成通过一步反应，由前体谷氨酸盐经过谷氨酸脱羧酶作用形成。GABA的代谢通过连续的转氨作用和氧化作用分别产生琥珀半醛和琥珀酸，琥珀半醛在SSADH催化作用下转化成琥珀酸，而在琥珀半醛还原酶催化作用下转化成4-羟基丁酸。
对SSADH缺乏症患者进行研究，发现患者都是ALD5A1基因的突变纯合子，目前共发现48个突变位点，几乎所有的错义突变都会导致SSADH活性至少减少5%，提示其他的修饰因子对疾病发病机制也有重要作用。
和正常人比较，SSADH缺乏症患者脑中4-羟基丁酸含量提高了30倍，GABA含量提高了2～4倍。GABA通过结合受体GABAB起作用，此外还有GABAA受体和GABAC受体。在此疾病中GABAB受体是最重要的受体，并且在GABA和4-羟基丁酸释放中起关键作用。如果GABA和4-羟基丁酸水平提高会影响GABAB受体功能，会出现强直阵挛发作。在细胞内通路，4-羟基丁酸通过GABAB受体抑制有丝分裂原激活蛋白（MAP）激酶活性。有丝分裂原激活蛋白激酶在许多生理变化中起必要作用，包括调控细胞分裂和细胞分化，因此在SSADH患者中出现此信号通路下调，另外4-羟基丁酸作用于有丝分裂原激活蛋白激酶会影响髓磷脂表达，髓磷脂是神经元外侧的脂质，包裹轴突，起到保护和绝缘的作用。正常的髓鞘形成对于在神经细胞间传递电信号或数据具有决定性作用。当鞘磷脂受损，会出现很多神经性疾病。SSADH缺乏症患者中谷氨酸盐代谢也受到影响。子通道型谷氨酸盐受体包括N-甲基-D天冬氨酸和α-氨基-3-羟基-5甲基异唑-4丙酸/钾盐镁矾受体，高水平的4-羟基丁酸会抑制这两个受体的作用，并且改变谷氨酸刺激的突触传递。谷氨酸盐减少和GABA升高会破坏谷氨酸盐-谷氨酸酯穿梭作用，会破坏谷氨酸盐的体内平衡，导致谷氨酸刺激作用和GABA抑制作用平衡被破坏，引起抽搐发作。琥珀半醛具有活性羟基，会增加氧化应激作用，这个应激作用会在脑组织中形成自由基，导致次生细胞损伤和死亡。同时氧化应激作用也会导致纹状体多巴胺的减少，导致病理改变。
正常生理状态下，脑内主要的抑制性神经递质GABA，在GABA转氨酶作用下降解成琥珀酸半醛，然后经SSADH催化进一步代谢形成琥珀酸进入三羧酸循环。当SSADH活性下降，琥珀酸半醛则通过琥珀酸半醛还原酶生成GHB，造成GHB在尿液、血清、脑脊液中大量蓄积。而过量的GHB对神经系统产生毒性作用，主要影响GABA、多巴胺、血清素、乙酰胆碱等多个神经递质系统。目前认为GHB和GABA均参与4-羟基丁酸尿症的病理过程，发病机制涉及胶质细胞神经末梢的谷氨酸-谷氨酰胺循环的失衡。
1. 4-羟基丁酸测定：生化特征是尿液中GHB显著增高，血清和脑脊液的GHB、GABA浓度增高。有报道SSADH缺陷病患者脑脊液GHB平均水平为449µmol/L（正常<3µmol/L），总GABA平均水平为29.3µmol/L（正常<12.2µmol/L），谷氨酰胺平均水平为337µmol/L（正常357~750µmol/L）。
2. 脑电图：约2/3患者的脑电图存在异常，表现为背景活动变慢，癫痫样异常（通常是全脑，有些为局灶性），以及鲜见慢波睡眠的脑电癫痫持续状态。
3. 头颅MRI：2/3的患者出现神经影像学异常，大部分表现为苍白球、皮层下白质，小脑齿状核以及脑干的T2加权信号增强。其他表现包括大脑萎缩，小脑萎缩，髓鞘生成延迟以及齿状核苍白球密度增高。大脑萎缩患者MRI检查提示存在脑部糖代谢降低。
4. 质子磁共振波谱法（proton magnetic resonance spectroscopy，PMRS）：发现脑白质和灰质中的内生性GABA和GHB水平升高，GABA升高的水平常较GHB的更显著。
5. 酶活性测定：外周淋巴细胞和皮肤成纤维细胞的SSADH活性降低及基因突变检测可进一步确诊。
SSADH缺乏症患者尚无成功治愈的案例，治疗方法通常为对症治疗。
1. 饮食治疗
动物研究提示生酮饮食可以降低抽搐的发病时间和频率，减少脑电图中痫样放电，推迟共济失调发病时间，改善体重以及增加寿命，SSADH缺乏症使用生酮饮食疗法的原理尚不明确。
2. 药物治疗
（1） 抗焦虑药物或者5-羟色胺选择性重摄取抑制剂（serotonin-selective reuptake inhibitor，SSRI）治疗。
（2） 氨己烯酸（GABA转氨酶的不可逆抑制剂）：该药理论上可以抑制GABA向GHB转化，但该药可导致大鼠和狗的鞘内水肿和白质空泡变性；大剂量（每天75mg/kg）应用可能诱发癫痫和脑电图异常，在临床试验中，30%的患者使用氨己烯酸治疗癫痫一年后出现视野缺损；小剂量（每天20~30mg/kg）可能缓解部分患者的症状而不引发副作用。
（3） 牛磺酸：具有调节渗透压，神经调节功能作用，有病例报道提示牛磺酸可以改善一个2.5岁SSADH患儿的步态、协调性，脑MRI提示部分改善。
3. 对于癫痫大发作可以使用抗癫痫药物，但由于其抑制SSADH酶活性，丙戊酸钠应避免使用。
1.讲解遗传代谢性疾病的相关知识，减轻其精神及心理的压力。
2.遵医嘱按时、按剂量服药，注意疗效及副作用的观察。
3.遵医嘱安排病儿饮食。动物研究提示生酮饮食可以降低抽搐的发病时间和频率，减少脑电图中痫样放电，推迟共济失调发病时间，改善体重以及增加寿命，。生酮饮食是一种脂肪高比例，碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。
SSADH缺陷为常染色体隐性遗传，可通过羊水细胞培养、绒毛膜绒毛活检组织、羊水检测4‐HBA，或绒毛细胞DNA基因进行测序和突变分析，进行产前筛查。
