中文别名 ：酪氨酸代谢紊乱症;遗传性酪氨酸血症

Ⅰ型酪氨酸血症（tyrosinemia Ⅰ）是以肝肾症状为主要特征的先天性氨基酸代谢障碍，发病率为1/2 000 000。该病一般为出生后15天～3个月发病，临床表现为与肝细胞坏死相关的症状，如呕吐、腹泻、腹水、低血糖、水肿和胃肠道出血。败血症是常见并发症。肾小管功能异常与磷酸盐的丢失和低磷酸盐血症性佝偻病相关。一类起病较晚的疾病类型，以抗维生素D佝偻病为主要特点。如果疾病未经治疗，以卟啉病、多发性神经炎和张力障碍为主的神经危象将以急性形式发生。该病通常合并恶性肝细胞瘤。该病以常染色体隐性遗传方式遗传，致病基因为延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH，15q23～q25），该酶参与酪氨酸降解。FAH缺陷症导致δ-氨基酮戊酸盐脱水酶抑制，而后者是合成卟吩胆色素原的关键酶。尿中δ-氨基γ-戊酮酸分泌增加和尿液气相色谱结果显示琥珀酰丙酮水平升高可明确诊断。成纤维细胞中延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）活性的检测对于诊断也有意义。通过代谢产物分析可进行产前诊断，酶学或分子检测家系致病突变位点已鉴定出。治疗主要为尼替西农<羟苯丙酮酸二氧酶抑制药>NTBC给药。虽经治疗，但有些患者仍发生甲胎蛋白肝肿瘤（以甲胎蛋白升高为特点），需要进行肝移植。

本病的发病机制是由于参与酪氨酸分解代谢的终末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fu‐maroylacetoacetate hydrolase，FAH；EC 3.7.1.2）活性降低或缺乏，导致中间代谢产物马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸以及继发性代谢产物琥珀酰丙酮的聚积，进而出现一系列临床表现。本病根据发病年龄，可分为急性型及慢性型。急性型可以导致小婴儿严重的肝功能衰竭，而慢性型则可引起肝癌、类似Fanconi样肾小管病变、生长受限等。

临床上分为急性型及慢性型。

Ⅰ型酪氨酸血症是由于肝、肾组织缺乏延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）所致。FAH的编码基因位于15q23～q25，含有14个外显子，长约30～50kb。FAH基因点突变是本病的主要原因，目前全世界不同种族至少已报道30种突变，其中错义突变、剪接突变、无义突变为主要突变类型，突变有明显的种族差异，突变发生没有明显热点区。目前尚缺乏我国人群的分子缺陷研究资料。

酶缺乏时体内马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸以及旁路代谢途径生成的琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酰乙酸发生蓄积，后两者与蛋白质巯基结合可能是造成肝、肾功能损伤的主要原因；FAH缺陷时还使酪氨酸代谢途径中对羟基苯基丙酮酸双加氧酶（pHPPD）活性降低，造成血中酪氨酸增高和尿中排出大量对羟基苯丙酮酸及其衍生物。

FAH基因纯合缺失的小鼠由于肝功能障碍导致新生期死亡。动物实验证明应用NTBC治疗可降低新生儿致死率，纠正肝功能，肝mRNA表达部分正常。受累动物延长存活时间、表型与人类酪氨酸血症Ⅰ型相似，包括肝肿瘤。Overturf通过向靶向破坏Fah基因的FAH缺失的小鼠移植少于1000个野生型肝细胞，能够恢复异常的肝功能。采用多重反转录病毒注射治疗的突变动物肝细胞有90%可转为FAH阳性，肝功能也可恢复正常。研究显示基于动物模型得出的实验数据对于评价遗传性酪氨酸血症的治疗方法的有效性十分合理。

Overturf等将表达人类FAH基因的第一代腺病毒质粒注射到Fah缺陷的小鼠，并跟踪观察了9个月。未经处理的FAH变异对照小鼠由于暴发肝功能衰竭在6周内死亡，而FAH腺病毒注射的小鼠生存良好直至2～9个月内处死。在13例病毒注射的小鼠有9例发生肝肿瘤。免疫生化分析显示所有动物均为FAH缺陷和FAH阳性细胞的嵌合体，肝功能与对照相比有所改善。病毒注射9个月后的小鼠有超过50%FAH阳性细胞。这些结果证实FAH缺陷肝脏FAH表达细胞的优先选择，同时也说明该病FAH缺陷细胞引发癌症的危害。

Gluecksohn-Waelsch于1979年首次报道了“白化病致死”小鼠在7号染色体存在大段缺失，其中包括白化病基因和Fah基因。另一种Fah缺陷小鼠是通过靶向敲除Fah基因制成。Endo等通过敲除Fah和Hpd两基因制成小鼠模型，这种双重变异的酪氨酸血症小鼠模型在给予2，5-二羟苯乙酸（HGA）（HPD和FAH酶的中间代谢产物）药物后表现为肝细胞凋亡和肝功能急性衰竭。给予HGA药物的双重突变的小鼠先于肝损伤的病理变化为细胞色素C从线粒体释放出来。在无细胞系统，延胡索酰乙酰乙酸的加入可诱导细胞色素C从线粒体释放出来。Kubo等还发现在双重变异的小鼠半胱天冬酶抑制剂可有效防止HGA引发的肝功能损失。因此，延胡索酰乙酰乙酸显然诱导细胞色素C的释放，而后者激发了遗传性酪氨酸血症Ⅰ型肝细胞半胱天冬酶的级联激活。

肝功能检查可发现转氨酶和胆红素仅轻度升高，或者根本不升高，但是凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长，血清AFP浓度明显升高。

血氨基酸谱检查可发现酪氨酸和蛋氨酸浓度升高，尿质谱检查中可发现酪氨酸代谢产物4‐羟基苯丙酮酸、4‐羟基苯乳酸升高。

血和尿中琥珀酰丙酮增加。严重肝衰竭和肾脏疾病患儿血和（或）尿中琥珀酰丙酮增加是酪氨酸血症特征性的表现。对尿中琥珀酰丙酮的测定有特定要求，常常需要将新鲜的尿液标本放在干冰上冷冻保存送检。可以直接通过血尿串联质谱分析测量琥珀酰丙酮。

超声心动图可发现患儿心肌肥厚，四肢长骨摄片可有佝偻病表现，腹部影像学CT和MRI可以评估肝肿瘤和结节。

患儿皮肤成纤维细胞中FAH酶活性明显下降或缺如。肝脏组织可有非特异性的肝病表现，如肝脏脂肪变性、肝硬化。本病患儿一出现临床表现，肝脏组织活检显示几乎总是伴有肝硬化。随着年龄的增大，肝脏组织结构异常也是很常见的，提示有肝脏组织恶化。

对本病患儿，应施与低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食，这两种氨基酸的每天摄入量均应<25mg/kg。饮食治疗可降低血浆酪氨酸及其代谢产物的浓度，改善肾小管功能，由此纠正低磷血症、糖尿、氨基酸尿和蛋白尿。近年应用pHPPD的抑制剂2-（2-硝基-4-三氟苯甲酰）-1，3-环己二酮可防止毒性极大的马来酰乙酰乙酸和延胡索乙酰乙酸蓄积，使症状明显改善，包括减少代谢产物蓄积、降低甲胎蛋白、改善肝肾功能和抑制pHPPD对延缓肝硬化、降低肝癌发生的作用。