英文名称 ：short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency

短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（short-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency，SCADD，OMIM 201470）是一种由于ACADS基因突变导致其编码的短链酰基辅酶A脱氢酶（short-chain acyl-coa dehydrogenase，SCAD）功能缺陷，导致线粒体内脂肪酸β氧化障碍，血液中毒性产物蓄积所致脂肪酸代谢异常疾病。

SCADD是由于ACADS基因突变导致SCAD蛋白功能缺陷，SCAD为线粒体脂肪酸β氧化代谢通路酰基辅酶A脱氢酶家族中一个重要酶，能催化C4～C6的短链酰基辅酶A脱氢。脱下的成对氢原子经电子转运黄素蛋白（electron transferring flavoprotein，ETF）和电子转运黄素蛋白脱氢酶（electron transport protein dehydrogenase，ETFDH）转运至线粒体呼吸链进行氧化磷酸化产生ATP，而脱氢产生的烯酰基辅酶A在三功能蛋白作用下，生成1分子乙酰辅酶A和1分子少两个碳原子的酰基辅酶A，完成一次β氧化过程。脂肪酸代谢生成的乙酰辅酶A可进入三羧酸循环彻底氧化分解，产生ATP为机体提供能量。SCAD缺陷导致血液中丁酰基肉碱（butyryl-carnitine，C4）及尿中的乙基丙二酸（ethylmalonic acid，EMA）增高。

发病率有种族和地区的差异，以丁酰肉碱（C4）作为短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症筛查指标的美国、德国、澳大利亚的串联质谱新生儿疾病筛查资料提示其发病率约为1/95 000。在串联质谱进行扩大新生儿疾病筛查开展之前，患者一般由于发育迟缓、低血糖、癫痫和行为异常等临床表现进行选择性检查而获得诊断。目前我国短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症发病率尚未明确。

短链酰基辅酶A脱氢酶为线粒体β氧化代谢通路酰基辅酶A脱氢酶家族中一个重要酶，SCAD的结构和中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）以及极长链脂肪酸脱氢酶（VLCAD）的序列有高度同源性。在体内主要可催化C4~6的短链辅酶A脱氢，但其活性最强的底物为丁酰（C4）辅酶A，其辅酶为黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），由FAD将电子转移至电子转运黄素蛋白（ETF）和电子转运黄素蛋白脱氢酶（ETFDH），进入线粒体呼吸链进行氧化磷酸化产生ATP供能。SCAD是一个同型四聚体的线粒体黄素酶蛋白，每个SCAD单体包含一个FAD辅基，FAD与SCAD的结合，对SCAD蛋白活性，折叠修饰及稳定性具有重要作用。SCAD首先细胞质中形成蛋白前体，转运入线粒体基质中经过修饰折叠形成活性蛋白。SCAD缺陷导致丁酰基辅酶A蓄积，丁酰辅酶A旁路代谢生成丁酰基肉碱、丁酰基甘氨酸，丁酸盐或通过丙酰辅酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸（EMA），因此SCAD的生化学标志性代谢物为血中丁酰肉碱和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同时也可以在另外一个线粒体呼吸链缺陷疾病（乙基丙二酸脑病）和多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症中升高。目前认为乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特异的生化指标，与SCAD酶活性的缺乏程度不相关。

由于本病预后良好，是否将其列入新生儿遗传代谢病必筛项目尚有争议，也有建议将其列入新生儿二级筛查病种。

1.生化筛查

对出生48小时后的新生儿足跟滤纸干血片采用MS/MS技术能够对血液中丁酰基肉碱（butyryl-carnitine，C4）及其他不同种类酰基肉碱进行快速检测。新生儿筛查C4及其比值增高（一般C4值cut-off参考值为0.03～0.48μmol/L或本实验室自行制定的参考值），需要原血片复查，若复查仍高则判断为初筛阳性，则召回复查。通常SCADD患者C4绝对值高于正常范围2倍以上。

目前一般采用的本病筛查与诊断流程为：召回筛查可疑阳性患儿，采用一般生化或特殊检查进一步明确诊断，对于依然有异常的患儿再给予基因检测确诊。此程序一般需要1～2个月。

虽然SCADD血中C4及尿中EMA增高为其生化表型，但并非特异性，C4增高也可见于异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症、乙基丙二酸脑病及多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、线粒体呼吸链缺陷等疾病。EMA增高可出现在乙基丙二酸脑病及多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、牙买加呕吐病（Jamaican vomiting sickness）、线粒体呼吸链缺陷等；目前认为C4、EMA是SCADD非特异性生化标记，其升高程度与SCADD酶活性的缺乏程度未见明显相关性，因此，单纯生化筛查假阳性率较高。

2.基因筛查

目前尚无基因筛查的国内外先例及共识，但由于本病致病基因较为明确，合理设计的遗传代谢病Panel已较为成熟，通过测序分析可检出基因变异。HGMD数据库已收录88种ACADS基因变异，大部分为错义突变。研究发现，欧美SCADD患者以ACADS 基因 c.625G ＞ A（p.G209S）和 c.511C ＞ T（p.R171W）突变最为常见。与欧美国家的热点突变不同，本筛查中心确诊的中国SCADD患儿基因检测结果显示，ACADS 基因 c.1031A ＞ G（p.E344G）突变频率最高，其次为 c.164C ＞ T（p.P55L）和 c.991G ＞ A（p.A331T）突变。

考虑新生儿筛查效价比及治疗抉择，建议联合MS/MS及NGS方法（可采用优化后的遗传代谢病Panel）进行SCAD新生儿筛查，尽快获得患儿生化表型及基因型，实现早期诊断、精准治疗、改善预后、避免延误或过度治疗。

对干血滤纸片串联质谱和/或基因筛查可疑阳性患儿，应立即召回行血串联质谱及尿有机酸分析，若发现C4和/或EMA增高者建议行进一步确诊检查。由于SCADD临床表现非特异性，部分病例无症状，临床易漏诊或误诊，对不明原因的低血糖、惊厥、肌张力异常、发育落后等患儿需考虑遗传代谢病的可能。检测项目包括：

1.实验室检查

可出现酮症性低血糖、代谢性酸中毒、血氨升高、肝功能异常等。部分患者可检出胰岛素降低，生长激素、皮质醇增高。

2.血氨基酸谱及酰基肉碱谱检测

SCADD患者血 C4（参考值 0.03～0.48μmol/L）及其比值增高，通常C4绝对值高于正常范围2倍以上。

3.尿有机酸检测

SCADD患者尿EMA增高。值得注意的是，并非每次检测均能发现C4、EMA增高，因此建议疑诊者至少检测2次以上。

4.SCAD酶活性测定

检测SCAD酶活性方法多样，可对患者皮肤成纤维细胞、骨骼肌细胞等组织进行酶活性检测，酶活性减低可明确诊断。酶活性低于正常对照30%以下需考虑SCADD。由于SCAD酶活性检测流程复杂，需取皮肤或肝组织活检，正常范围较难获取，目前临床难以常规开展。

5. ACADS分子检测

检测ACADS基因突变是确诊SCADD的金标准。

（1）基因检测判读：

本病为常染色体隐性遗传疾病，遵循孟德尔遗传定律。如果在ACADS基因中检测到一个纯合变异或两个杂合变异，建议对父母进行检测以确认遗传来源。如果结果确认变异分别遗传自父母，则可以确认患儿的两个ACADS等位基因都携带变异。如果父母中只有一方携带杂合变异，则建议进行基因缺失的检测，或排除假阳性的可能性。

（2）若检测到一个纯合变异或两个复合杂合变异：

①若为已报道明确致病变异，提示为SCAD患者；②若为未报道变异，预测均为致病变异，提示可能为SCAD患者；③若为未报道变异，其中一个变异预测为致病不明确或良性，需要结合生化检验等鉴别是否为本病。检测到一个变异：提示可能为SCAD基因突变携带者，仍不能排除本病者，建议随访。

6.其他影像学检查

对合并神经系统异常患者建议头颅MRI检测；合并肝功能损害、肝大者建议肝脏B超检查。惊厥者建议脑电图；发育迟缓者需检测行为发育量表、社会适应能力、智力测定等。

目前尚无统一的治疗共识，无特殊脂肪摄入限制或特殊添加饮食等要求。

1.主要处理措施

包括改善临床症状，避免长期禁食，采用与年龄相适应的健康心脏饮食。最长禁食时间：新生儿 ＜ 4小时；婴幼儿 ＜ 6小时；儿童 ＜ 12 小时。

2.急性发作期

尤其对恶心、呕吐不能进食者静脉给予10%葡萄糖溶液，补液速度维持8～10mg/（kg·min），能进食者口服葡萄糖液抑制分解代谢。低血糖类似处理。上述措施并不能改善临床进程，但患者症状会随年龄好转。

3.药物治疗

（1）左旋肉碱治疗：

目前尚存在争议，一般认为游离肉碱低时可补充。

（2）维生素B ₁₂（核黄素）：

黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，FAD）为 SCAD 蛋白辅助因子，对SCAD蛋白发挥重要作用，核黄素作为分子伴侣可修饰突变蛋白及稳定突变蛋白构象。但补充核黄素治疗研究结果的有效性并不一致，报道核黄素剂量为 10mg/（kg·d），最大剂量为150mg/d，分 3 次。

对高危家庭产前诊断是优生优育，防止同一遗传病在家庭中重现的重要措施。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析，并对其胎儿进行产前诊断。家族成员DNA分析也可检出杂合子携带者，进行遗传咨询。

1.遗传咨询及产前诊断

对高危家庭产前诊断是优生优育，防止同一遗传病在家庭中重现的重要措施。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析，并对其胎儿进行产前诊断。家族成员DNA分析也可检出杂合子携带者，进行遗传咨询。

2.新生儿筛查无症状患者的存在，早期诊断的益处就显得不明确，自然病程也不太清楚，包括最佳治疗方法也不明确，因此美国ACMG组织中部分专家建议将短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症排除出核心筛查疾病之外，也有人建议将其作为次级筛查疾病。在英国、丹麦、荷兰，该病均未被新生儿疾病筛查范围。