英文名称 ：familial hypercholesterolemia

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种遗传性疾病，其主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平明显升高，早发动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）以及皮肤/腱黄色瘤。早期筛查和尽早接受药物治疗是改善患者预后的关键。虽然他汀类药物是首选药物，但常需要联合其他措施才能有效降低ASCVD风险。

FH是由于基因异常导致低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）清除循环LDL能力下降，是一种遗传性疾病，主要是由于LDLR基因突变所致，另外ApoB、PCSK9和LDLRAP1等基因突变也可导致FH。根据遗传特性可分为杂合子（heterozygote familial hypercholesterolemia，HeFH）、纯合子（homozygote familial hypercholesterolemia，HoFH）、复合杂合子和双重杂合子型FH，以HeFH多见。欧洲的研究提示，杂合子型和纯合子型FH的患病率分别为1/500和1/1 000 000左右，我国缺乏较大规模的流行病学研究。局部研究提示，FH在我国并不罕见。基于江苏营养研究的数据，采用改良DLCN标准，中国人群FH患病率标化后为0.18%。冠心病人群中则患病率更高，临床诊断FH的患病率可达3.5%，同时运用基因检测和临床诊断，FH在早发心肌梗死人群中患病率可高达23.6%。FH的知晓率和诊断率均非常低，大多数国家的诊断率<1%，治疗状况更差。丹麦普通人群研究结果显示，在明确的或可能的FH患者中，仅48%的FH患者接受了他汀类药物治疗。

1.治疗目标

《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》建议合并与不合并ASCVD的成人FH患者血清LDL-C的目标值分别为<1.8mmol/L（70mg/dl）和<2.6mmol/L（100mg/dl）。若难以达到上述目标值，建议至少将血清LDL-C水平降低50%。

2.治疗措施

（1）治疗性生活方式改善

总体遵循《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》的相关要求，但由于这些患者常存在严重的动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄等，建议开始体育活动之前仔细评估心血管风险，特别是冠状动脉、主动脉和颅内动脉受累情况，避免运动相关的晕厥，心肌梗死和猝死。

（2）药物治疗（表2）

FH诊断后，应立即启动降脂药物治疗，首选他汀类药物，对这类患者《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》建议使用最大耐受剂量的强效他汀，例如瑞舒伐他汀和阿托伐他汀。

表2 家族性高胆固醇血症的治疗建议

由于FH患者血清LDL-C水平较高，所以常需要联合应用其他降胆固醇药物，可以依次加用依折麦布、PCSK9抑制剂（evolocumab和alirocumab）以及米泊美生（mipomersen）或洛美他派（lomitapide）。但随着PCISK9抑制剂效价比的提高，特别是FOURIER研究和ODYSSEY-OUTCOME研究提示PCISK9抑制剂不但可以在他汀类药物的基础上大幅度（50%左右）降低LDL-C，同时临床终点明显改善，所以在有条件时，也可以首选PCSK9抑制剂和他汀联合使用。evolocumab（瑞百安）已在中国获批用于治疗HoFH患者。

美国FDA和欧洲CHMP分别于2012年和2013年批准洛美他派用于纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗。该药降胆固醇的主要机制是抑制微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）。洛美他派主要不良反应是肝脏脂肪变性和转氨酶升高、胃肠道反应。米泊美生是靶向载脂蛋白B（ApoB）mRNA的反义寡核苷酸，抑制ApoB生成，从而降低LDL-C水平。主要不良反应是流感样症状和注射部位的皮肤反应，可增加肝脏脂肪变性和引起转氨酶的升高。2013年，美国FDA批准该药用于纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗。这两种药均未在中国上市，使用方法见表3。

表3 米泊美生和洛美他派使用方法

（3）其他治疗

1）脂蛋白血浆置换

对于药物疗效欠佳的家族性高胆固醇血症，特别是纯合子型的患者可以采用低密度脂蛋白血浆置换疗法，单次血浆置换可使LDL-C水平较治疗前下降55%~70%，1次/1~2周可使LDL-C水平接近正常。最近Luirink等人对HoFH患者接受脂蛋白血浆置换治疗的疗效及安全性进行了系统评价，从76个研究中入选209例HoFH患者，经低密度脂蛋白血浆置换血清LDL-C水平下降63%~71%，83%的患者黄素瘤变小或消退，替代标志物的进展有减少的趋势，总体是安全、有效的，可用于妊娠妇女，但心血管获益仍不清楚，且昂贵、耗时。

2）肝脏移植等外科手术

由于LDL受体主要位于肝脏，因此肝移植被认为是纠正HoFH肝脏胆固醇代谢异常的重要方法。肝移植后血浆LDL-C显著降低80%左右，皮肤和腱黄瘤迅速消退。但由于手术风险、供体缺乏以及需要终身免疫抑制治疗，特别是长期心血管获益不清楚等因素，目前极少使用。不推荐进行部分回肠旁路或门静脉分流术。

3）基因治疗

基因治疗的经典概念是指通过用正常功能的基因置换或增补患者体内有缺陷的基因而治疗疾病，但目前已扩展为把某些遗传物质转移到患者体内，使其在体内表达，最终达到治疗某种疾病的方法。基因治疗历经30年的起起落落，已成为当代生命科学最有前途的研究方向之一，并且是FH的潜在治疗选择。有些和FH相关的基因治疗已进入临床试验阶段（表4），而包括基因编辑在内的新的基因治疗方法也在快速发展中，以期对FH的治疗更加精准有效，安全可靠。

表4 正在进行的FH基因治疗临床试验

*一项纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的基因治疗研究 

 #一项关于IONIS ANGPTL3-LRx在高甘油三酯血症健康志愿者和家族性高胆固醇血症患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的研究

家族性高胆固醇血症是与早发冠状动脉疾病相关的最常见的遗传性疾病，LDL受体基因突变最常见。早期诊断和有效治疗可以改善预后，减少心血管事件发生。治疗首选他汀类药物，但常需要合用依折麦布和（或）PCSK9抑制剂，必要时还需要辅以低密度脂蛋白血浆置换等（图1）。

图1 家族性高胆固醇血症治疗流程