英文名称 ：Leigh subacute necrotizing encephalopathy

中文别名 ：Leigh 综合征;Leigh 病;亚急性坏死性脑脊髓病

Leigh Syndrome

Leigh亚急性坏死性脑病（Leigh subacute necrotizing encephalopathy）主要表现为癫痫、智力迟缓、光萎缩、张力减退、呕吐、异常活动、嗜睡和乳酸性酸中毒。病理检查可见脑干基底神经节和丘脑有胶质增生、空洞形成和毛细血管增殖。维生素B₁治疗有部分效果。尽管Leigh病的病因各异（最常见者为SURF1基因突变所致，亦可由细胞核DNA变异引起），但脑组织的病理损害是相同的，主要表现为坏死性脑病变。肌肉型Leigh病的另一种特殊表现是细胞色素氧化酶（cytochrome oxidase，COX）缺乏。

线粒体DNA突变引起线粒体脑病（mitochondrial encephalopathy）伴乳酸性酸中毒、卒中样症状发作（stroke-like episodes，MELAS）及Leigh综合征、Wolff-Parkinson-White综合征和视神经萎缩。

Leigh综合征病因复杂，基本原因为线粒体呼吸链功能异常导致氧化磷酸化障碍，ATP产生减少，ATP减少进一步导致机体的细胞和组织损害，从而产生临床一系列神经肌肉症状。线粒体呼吸链由5种酶复合物组成（复合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ）。迄今已发现多种酶缺陷可导致Leigh综合征，其中以呼吸链复合物Ⅰ和Ⅳ缺陷最多见。除了复合物Ⅱ全部由核基因（nuclearDNA，nDNA）编码之外，其余复合物均由线粒体基因（mitochondrial DNA，mtDNA）和nDNA共同编码。因此，本症有3种遗传方式：约20%为母系遗传，为mtDNA突变所致；80%为常染色体隐性遗传和X连锁遗传，通过nDNA突变遗传；此外，尚有少数为mtDNA拷贝丢失所致。LS的mtDNA和核基因的突变具有遗传异质性。mtDNA上的突变位点中最常见的为ATP酶的亚单位6的编码基因上的T8993G、T8993C和T9176C 3种点突变。也有少数报道与A8344G、A3243G和G1644T等点突变或片段缺失的突变有关。核基因上的几种基因突变，包括编码琥珀酸脱氢酶的黄素蛋白亚单位、丙酮酸脱氢酶复合体的E1α亚单位和surfeit1因子（与细胞色素C氧化酶的生物发生有关）等基因的突变。最近研究又发现了一些新的ATP酶6亚基缺陷的基因突变位点如ND2（T4681C）、NDUFS7（c.17-1167 C > G）等，这些新的突变也同样引起了呼吸链复合I的功能。

大脑外观异常不明显，偶尔在壳核或中脑导水管周围可见灰黄色色素沉着，主要病理特点为脑干、基底节、丘脑、小脑、脊索和视神经等部位多发性对称性不完全坏死，呈海绵状腔样空腔，其中神经元消失，脱髓鞘改变，血管增生坏死。LS脑内病变的程度、分布变化较大，但总的来说是对称性的，脑干背侧、壳核几乎均受累，乳头体极少累及。此病与Wernick病具有类似的病理改变和分布特点，不同之处在于LS的乳头体一般不累及，而黑质病变常见。神经肌肉活检可见脱髓鞘样改变，少数病例可见破碎样红纤维和线粒体包涵体，肌膜下或肌束间大量线粒体增生，免疫组化分析少数病例可见细胞色素C氧化酶（cyto-chrome C oxidase，COX）缺乏。

1.实验室检查

多数病例（约80%）血、尿、脑脊液中乳酸、丙酮酸明显增高，以脑脊液乳酸、丙酮酸的增高为著，安静状态血清乳酸正常值为0.056～0.22mmol/dl（0.5～2mg/dl）。血清乳酸与丙酮酸的比值被认为是细胞内氧化还原代谢的指标，此比值<20为正常，在呼吸链缺陷时升高。血液、脑脊液氨基酸分析可见丙氨酸增高。血气分析可见代谢性酸中毒，阴离子间隙增大。部分患儿伴随血氨增高、低血糖、心肌酶谱异常、肉碱缺乏等。

2.电生理检查

约60%以上的病例表现为肌源性损害，少数病例也可表现为神经源性损害或二者兼而有之。神经传导速度在少数病例也可出现减慢，提示有周围神经损害，有时神经重复刺激表现为低频或高频刺激时波幅递减，提示神经肌肉接头处受累。脑电图检查不仅具有弥散性全脑异常脑电图，也可有局灶性改变，特别可见癫痫间脑电图特有的棘慢波综合、尖慢波综合。EMG检查可发现有肌源性受损，BAEP检查可有早期听力障碍。

3.影像学检查

头颅CT及MRI有特征性影像学表现：CT上表现双侧基底节及丘脑对称性低密度灶，MRI表现为双侧基底节、丘脑及脑干多发对称性长T1长T2信号，而MRI更能反映出Leigh综合征的病变分布特点（图1）。CT由于颅底骨质伪影的干扰，对脑干观察较差，而MRI具有多参数、任意平面成像特点，无颅底骨质伪影的影响，能清楚显示颅内解剖结构，对脑干异常的诊断准确敏感。在坏死性病变出现前，MRI可见局限性脑水肿，因此，MRI较CT更有诊断意义。正电子发射断层扫描（PET）常可发现基底节、脑干、丘脑及双侧小脑对称性葡萄糖代谢减低，间接反映线粒体代谢功能异常，对LS的诊断亦有一定的辅助意义。

4.特殊生化检查

运用皮肤成纤维细胞、淋巴细胞或神经细胞培养，可进行线粒体呼吸链酶学分析。运用基因诊断，可对部分患者进行一些常见突变的筛查，如mtDNA8993位点等。但由于技术条件等的限制，开展较少。

5.病理检查

尸检可见到脑干、基底节、丘脑、小脑、脊索和视神经等部位多发性对称性不完全坏死的特征性改变，有确诊价值。肌肉及皮肤活检常可明确LS的生化缺陷，如可以在组织成纤维细胞中测定丙酮酸脱氢酶活性等。对肌肉进行超微结构检查亦可提供一定的诊断线索。

图1 男，4岁半，Leigh综合征

图1（A）：轴向T2加权图像显示了基底节对称的高信号，病变涉及丘脑腹后内侧核（细箭头）、双侧苍白球（粗箭头）和壳核（箭头）。（B-D）：轴向T2加权图像显示中脑网状结构对称性受损害（B中的细箭头）、丘脑底核（B中的粗箭头）、黑质（C中的粗箭头）、中脑背（C中的细箭头）、中央被盖束（D中的细箭头）、小脑核区域（D中的粗箭头）。（E-F）：冠状位FLAIR像显示尾状核头部（E中的粗箭头）、壳核（E中的细箭头）和齿状核（F中的细箭头）对称性受损害。

目前国内外尚无有效的治疗方法，只能进行对症治疗。线粒体脑肌病可从3个方面进行，即建立代谢旁路或肌细胞移植和基因治疗。但到目前为止，还未见后两者的治疗报道。部分PDHC缺陷的患儿，大剂量维生素B₁、低碳水化合物、高脂肪饮食有一定效果。辅酶Q10、左旋肉碱、生物素、碳酸氢钠、二氯乙酸、维生素B₂、维生素B₆、维生素C、维生素K等对电子传导障碍的患者有效，但剂量与疗效个体差异较大。对病情较重的患者还需加强护理，积极主动的防治各种心、肝、肾等并发症。