英文名称 ：non-islet cell tumor-induced hypoglycemia

中文别名 ：肿瘤相关性低血糖症

非β细胞肿瘤导致的低血糖症（non-islet cell tumor-induced hypoglycemia，NICTH）属于旁癌内分泌综合征（paraneoplastic endocrine syndromes）中的一种，又称为肿瘤相关性低血糖症（tumor-associated hypoglycemia），一般仅指胰腺外肿瘤所致的低血糖症，不包括胰岛β细胞瘤（胰岛素瘤）引起的低血糖症。

IGF-2基因是一种特异性表达的亲本等位基因（parental allele-specific expression；印迹基因，imprinted gene）。IGF-2基因与另外两个肿瘤抑制基因H19和p57KIP2均位于11p15。在正常细胞中，IGF-2基因属于母方印迹，而H19和p57KIP2起了保持IGF-2基因印迹特性的作用。IGF-2基因产物前IGF-2原（pre-pro-IGF-2）含有180个氨基酸残基，其中包括N-端信号肽（24AA）和成熟IGF-2（67个氨基酸残基，7.5kD）及C端扩展肽（89个氨基酸残基）。肿瘤细胞自分泌和旁分泌的畸变IGF-2原（aberrant pro-IGF-2，big IGF-2）具有较强的胰岛素代谢活性，即：①肝糖输出和肝糖异生不足；②脂肪分解减少，血清流离脂肪酸和胰岛素下降；③外周组织和肿瘤组织糖消耗增加，因而可引起NICTH，肿瘤过度表达IGF-2的原因是肿瘤抑制基因突变或印迹功能丢失，有时也与肿瘤表达过量的IGFBP-2、-4、-5和-6，或者与IGF-2的糖化异常有关。

NICTH的发病机制未明，主要与下列因素有关：①肿瘤细胞的IGF-2基因过表达，但合成和分泌的大量IGF-2主要为IGF-2的前体分子（巨IGF-2，big’-IGF-2）；②大量的IGF-2占据胰岛素受体（虽然两者的的受体结构完全不同，但IGF-2与胰岛素的分子同源性较高）；③IGF-2与胰岛素受体结合后，引起胰岛素、GH、IFG-1和IGF-结合蛋白（IGFBP）的继发性变化，最终导致低血糖症；④有些NICTH的发病与肿瘤细胞的前激素原转化酶失活有关。

非胰岛肿瘤相关性低血糖症的发病机制见图1。引起NICTH的其他可能性有：①胰岛β细胞肿瘤或胰腺外异位胰岛素分泌瘤（异位胰岛素分泌瘤，ectopic insulinproducing tumours）；②巨大的原位或转移性肿瘤破坏肝脏或肾上腺，引起继发性肝衰竭和糖皮质激素缺乏，因肝糖输出减少或糖异生障碍而引起低血糖症；③肿瘤分泌的一些细胞因子能干扰糖代谢的某个环节而导致低血糖症，如胰岛素受体抗体（主要见于Hodgkin病或血液系统的其他恶性肿瘤）、肿瘤细胞因子（如TNF-α、IL-1和IL-6等）、儿茶酚胺（见于嗜铬细胞瘤）、IGF-1和IGF-2（主要是巨IGF-2）等。

图1 非胰岛肿瘤相关性低血糖症的发病机制

注：非胰岛肿瘤相关性低血糖症的发病机制未明，但与肿瘤抑制基因突变、酪氨酸激酶基因突变印迹功能丢失等因素有关，肿瘤不能分解自分泌的大量巨IGF-2，巨IGF-2进入血循环，并与成熟的IGF-2及IGF-1竞争IGFBP，使正常的IGF-2-IGFBP-3-酸不稳定亚基（acid-labile subunit，ALS）形成障碍，故形成大量的40～50kD的二聚体复合物（binary complxes），同时流离的IGF-1和IGF-2增多。因为IGF二聚体复合物和流离IGF-1与IGF-2均容易透过毛细血管，使组织中的流离IGF，特别是巨IGF-2明显增加，作用于胰岛素受体，诱导胰岛素样代谢活性（脂肪、肝脏和肌肉的糖利用加强）和低血糖症。同时，IGF-I、IGFBP-3、IGFBP-5和ALS均属于GH分泌的肽类，这些因子增多可反馈抑制垂体GH分泌，导致巨IGF-2/IGFBP/ALS三聚体减少，形成巨IGF-2/ IGFBP二聚体增多，巨IGF-2/IGFBP/ALS三聚体降低和巨IGF-2分离入血之间的恶性循环。IGF-2：胰岛素样生长因子-2；IGFBP：胰岛素样生长因子结合蛋白；GH：生长激素；FFA：流离脂肪酸

胰岛素受体和IGF-1受体及其它们的杂合受体（hybrid receptors）的分子同源，且结构与作用方式相似，均以表达内源性酪氨酸激酶活性（intrinsic tyrosine kinase activity）为特征。当一个细胞同时表达IGF-1受体（IGF-1R）和胰岛素受体（IR）时，杂合受体的合成以随机方式进行，IGF-2可以与这些杂合受体高亲和力结合，并产生胰岛素的代谢效应。此外，IGF-2也与IGF-2R结合。由于IGF-2R的主要作用是将Golgi体的溶酶体酶转运至溶酶体内，因此IGF-2的生理效应是作为清道夫受体（scavenger receptor）而促进IGF-2的细胞内吞（endocytosis）、细胞外IGF-2降解和调节血清IGF-2的水平。

IGFs的降血糖强度只有胰岛素的1/10，但在正常人血清中，IGFs的浓度大约是胰岛素的1000倍。正常情况下，＞90%的IGFs与IGFBP（主要来自肝脏）结合，而IGFBP-3占IGFBP总量的90%以上。70%～80%的IGFs属于150kD三聚体（ternary complex），仅1%以下的IGFs以流离形式存在于血清中。由于IGFs三聚体的分子量大，不能透过毛细血管膜，因此其半衰期长（t_1/2为15小时，二聚体为25分钟，而流离IGF为10分钟）。但是，非结合型IGFs和二聚体IGFs在血液和组织液中进行不断交换，并与IGF受体及胰岛素受体结合。

因胰岛素受体（IR）基因的11号外显子剪接差异，细胞可合成胰岛素受体的两种异构体——IRA和IRB。IRA主要在胚胎和恶性肿瘤组织中表达，而IRB主要在以胰岛素为介导的糖代谢组织（如肝脏、肌肉和脂肪）中表达。正常情况下，IGF-I与IRA和IRB的亲和力低，但IGF-2与IRA和IGF-1R呈高亲和力结合，其最终生物学作用是细胞的有丝分裂增强；相反，IGF-2与IRB的低亲和力结合导致胰岛素样代谢效应（组织利用糖增加，血糖降低）。

巨IGF-2可以置换IGFBPs中的IGFs，使血清流离IGF-2升高，并通过负反馈机制，抑制GH的分泌，进一步加重低血糖症的病情。

间皮来源的肿瘤主要包括纤维肉瘤、间皮瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管外皮细胞瘤、神经纤维瘤和淋巴肉瘤等。这些肿瘤中1/3以上发生于腹膜后，另1/3发生于腹腔内，其他在胸腔等处。这些肿瘤即使是恶性的，一般也生长较慢，但部分患者在切除肿瘤后仍存在轻度低血糖症，其原因未明。此外，导致空腹低血糖症的非β细胞肿瘤还有肝细胞瘤、肾上腺皮质肿瘤（常为恶性）、肾脏肿瘤、类癌、乳腺癌、生殖系统肿瘤、成神经细胞瘤或副神经瘤（包括嗜铬细胞瘤）和CD34⁺成纤维干细胞肿瘤（如单发性纤维瘤）也偶尔伴有低血糖症。发生空腹低血糖症的肾上腺皮质肿瘤一般较大，类固醇激素分泌正常或增多。伴低血糖症的类癌多来源于回肠、支气管或胰腺。但是，常见的癌肿如胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和畸胎瘤极少发生低血糖症。

发现肿瘤后应立即手术切除。除了输入葡萄糖外，二氮嗪-氯噻嗪复方制剂、胰高血糖素、生长抑素类似物、糖皮质激素和GH也有一定升高血糖效果。