糖尿病性骨质疏松与骨关节并发症是临床上常见的糖尿病慢性并发症。

一、糖尿病性骨质疏松与骨质增生

具有骨质疏松和骨折风险的糖尿病（尤其是T1DM）患者应该接受骨密度检测，虽然T2DM患者的BMD多正常或甚至增高，但在合并有慢性并发症（尤其是老年女性患者和肌肉萎缩患者）亦需要评价骨折风险。

（一）T1DM骨密度降低而T2DM正常或升高

对儿童糖尿病患者前臂骨密度进行客观测量的结果显示，与年龄和性别相匹配的对照组相比，病例组的骨皮质密度下降了8%，骨小梁密度下降14%。成人患者也存在着相似的低骨量，早期就可以检测出来，在糖尿病诊断时或不久后的骨量下降率最大，且与血清内源性胰岛素浓度相关。当胰岛素水平降低时，低骨量发生率升高，但1型糖尿病患者代谢控制水平与低骨量程度之间的关系还没有得到证实。T2DM患者前臂骨密度测量结果不一。正如前面所讨论的，2型糖尿病患者往往出现骨质增生，而不是低骨量。

（二）T1DM和T2DM骨折风险增加

在同样BMD前提下，T1DM 和 T2DM 较非糖尿病患者更容易发生骨折，这是因为：①糖基化终末产物沉积于骨基质；②糖代谢紊乱引起尿钙排泄增多，进而导致轻度的PTH高分泌；③糖代谢紊乱或因为饮食控制等原因引起维生素D不足，或因为肾功能障碍和IFG-1缺乏等导致骨质量降低；④微血管病变；⑤慢性低度炎症状态。

据估计，股骨颈骨折的患者中糖尿病的发病率可能要高于之前所报告的相对危险度1.16～3.4，椎骨压缩性骨折的发生率亦不明。胰岛素在正常骨转换中的作用还不清楚。胰岛素是一种促合成代谢的激素，胰岛素和胰岛素样生长因子的这种作用已经得到证明。在膜内成骨过程中，胰岛素可通过成骨细胞刺激核苷酸的合成（体外试验），促进细胞内氨基酸的蓄积，使试验糖尿病动物的循环胰岛素样生长因子水平恢复正常，促进骨胶原合成，增加骨骼中钙的沉积。这些发现说明，胰岛素水平下降将导致骨基质合成不足和骨钙化不良；而胰岛素抵抗的T2DM患者的高胰岛素血症刺激骨过度生长。内源性胰岛素水平升高但胰岛素敏感性下降的T2DM患者骨密度升高，而不是下降。这些结果也支持前面的推测。

（三）T2DM引起骨质增生并与心血管病相关

T2DM的骨代谢与T1DM有所不同，在1项有428例糖尿病患者参与的研究中，25%发生了不同部位的骨质增生，包括腰椎病变、额骨内板增生、骨盆韧带钙化和髂骨致密性骨炎，也包括髋部、膝部及腰部周围的新骨生成。在Morgagni综合征中，糖尿病伴额骨内板增生。最常见的表现是弥漫性特发性骨肥厚（DISH）或强直性脊椎炎性脊椎骨质增生，40岁以上的人群发病率为2%～4%，而在糖尿病患者中的发生率为13%，在60～69岁的糖尿病患者中，其发病率上升至20%。DISH与肥胖有关，但独立于糖尿病，糖尿病控制水平与骨质增生程度无关。典型患者常诉背部轻度疼痛和僵硬，而活动范围不受限，少数病例在X线检查时偶被发现。背部活动正常是因为脊柱后部的关节未受累及。病变的特征性表现为沿脊椎体前外侧面（特别是右侧）垂直分布的不对称性骨刺或新生骨质，椎骨间的前桥和骨皮质硬化。与强直性脊椎炎不同，这些患者很少出现晨僵和背部活动受限，骶髂关节不受累。放射学检查也未发现强直性脊椎炎出现的椎体骨质增生。早期的研究提出，DISH与组织相容性抗体HLA-B27有关，但未得到证实。DISH最常累及胸椎，其次是颈椎和腰椎。如广泛累及颈椎前部，可引起吞咽困难和食管功能障碍。

DISH还引起其他部位的骨质变化，最常见于髋臼及其他新骨生成部位，膝部和腰部周围可出现类似改变。此外，脊椎的某些改变既可见于椎管内也可出现在椎管外。棘突关节周围的病变可侵犯神经根（椎间盘相对正常），产生神经根激惹症状和轻微的局部疼痛。髋部的退行性关节炎多见于特定年龄段的人群。现在还不清楚这种髋部的渐进性退行性病变是综合征的一种独特的表现还是一种临床伴随事件。

目前，糖尿病与新骨生成之间的关系还不明了。这些患者体内的生长激素的水平正常。一些未患糖尿病但有强直性脊椎炎性骨质增生的患者葡萄糖刺激的血清胰岛素水平异常或升高。胰岛素和（或）胰岛素样生长因子是促使成人型糖尿病和肥胖患者新骨生成的重要因素。流行病学资料发现，骨质增生和心血管病存在高度相关性，而且有共同的病理生理基础（如绝经、老年、肥胖、血脂谱异常、氧化应激、高同型半胱氨酸血症和慢性炎症等）。

（四）噻唑烷二酮类药物增加骨质疏松风险

噻唑烷二酮类（TZD）药物增加骨质疏松和骨质疏松性骨折风险可能与多种因素相关，这些因素包括年龄、性别、月经状态、糖尿病病情、病期和慢性并发症等。

已经存在骨质疏松的T2DM患者不应使用TZD治疗，以免增加骨折风险。

二、糖尿病骨关节并发症

现代治疗使糖尿病的发病率和死亡率大大降低，但通过治疗而使生存时间延长，生活质量提高的患者肌肉骨骼病变发生率却在上升。因此，认识糖尿病患者出现的各种骨关节表现有重要意义。虽然其他糖尿病并发症是糖尿病死亡的原因，但肌肉和骨骼综合征也可使患者致残。总的说来，糖尿病患者的结缔组织改变很可能是细胞外大分子基质的结构紊乱造成的，在过去的几年里已有关于糖尿病风湿表现的综述，描述了相当多的与糖尿病有关的肌肉骨骼综合征（表1）。它们与糖尿病的联系普遍而独特，常见的风湿病在糖尿病患者群中的发病率也增高。

表1 与糖尿病相关的肌肉骨骼综合征

（一）粘连性肩关节囊炎以弥漫性肩部疼痛和肩部活动受限为特点

粘连性肩关节囊炎（adhesive capsulitis）患者的关节囊变厚并与肱骨头粘连，关节镜检查显示盂肱关节容积明显变小，关节周围组织对^99mTc-亚甲基二磷酸盐的摄入增加，说明存在炎症反应。随后，骨质出现去矿化。症状可能在3年内自愈，但也可能再发，病情严重者可能致残。

1. 粘连性关节囊炎

Bridgman等发现，在800名糖尿病患者中，11%患有粘连性关节囊炎，而在600名对照病例中，粘连性关节囊炎的发生率仅为2.5%。并且，28%粘连性关节囊炎患者出现葡萄糖耐量试验异常，而在各风湿病研究中心选取的年龄和性别都匹配的对照病例中，只有12%发生葡萄糖耐量异常。Arkkila等发现，粘连性关节囊炎在糖尿病患者中的累积发病率为14%，在T1DM和T2DM中的发病率分别为10%和22%。粘连性关节囊炎与T2DM患者的年龄和病程都有关，但只与T1DM的病程有关。Pal等发现，粘连性关节囊炎在T1DM、T2DM和正常对照组中的发生率分别为20.4%、18.6%和5.3%。

2. 治疗

早期的体育锻炼、热疗以及超声疗法对患者的恢复有一定帮助。夹板疗法因为进一步限制了关节活动而被禁用。在物理治疗的同时止痛很重要，可应用抗炎止痛的非甾体类抗炎药（NSAIDs），偶可使用阿片类药物。目前还没有关于局部注射糖皮质激素远期效应的研究报道，但关节内注射糖皮质激素对减轻疼痛和增加关节的活动度有帮助。按照目前的经验，要完全恢复关节活动可能需要6个月。有时需要在全麻下行肩部推拿，以增加关节的活动度。严重病例的关节活动能力不能完全恢复，有可能致残。

（二）肩-手综合征/粘连性肩关节囊炎伴手部疼痛/肿胀/触痛/皮肤营养不良

1. 临床表现

Doury等描述肩-手综合征（shoulder-hand syndrome，SHS）的表现为：与体格检查结果不相符的剧烈疼痛及关节与关节周围肿胀。Steinbrock和Argyros将其分为3期：第1期约持续3～6个月，表现为疼痛、触痛和血管舒缩功能异常（患肢皮肤温度和颜色改变）；第2期也持续约3～6个月，其特点是皮肤光泽增强和皱纹减少；第3期以皮肤及皮下组织营养不良、肌腱挛缩和进行性骨量减少为特征。如果不进行治疗，可永久丧失患肢功能，但也存在病情自行缓解的情况。创伤是SHS最常见诱因，但糖尿病、脑血管病、心肌梗死、开胸术、甲状腺功能亢进、高脂血症、电击、药物（如巴比妥类、异烟胺、乙硫异烟胺和环丝氨酸）和放射性碘辐射都与SHS的发病有关。研究显示，在108名患SHS或相关症状的患者中，7.4%患有糖尿病。但由于没有对所有病例进行葡萄糖耐量试验，估计在SHS患者中的实际糖尿病患病率更高。

2. X线检查

显示弥漫性斑片样骨量减少。骨密度测定的骨量减少约1/3。第3时相骨显像检查示核素摄取不对称，血流灌注增加，大多数病例的核素摄取集中于第1和第2时相，而第3时相的关节周围组织摄取增加，少部分患者的骨摄取减少。

3. 治疗

可采用止痛药治疗和扩大关节活动范围的运动疗法。如疗效不佳，也可考虑用糖皮质激素或交感神经阻滞治疗。对于同时患糖尿病的患者，建议用长效麻醉剂进行局部交感神经节阻断，因为全身性糖皮质激素治疗会影响血糖控制。Steinbrocker和Argyros等对146名SHS患者进行了观察，发现80%在使用糖皮质激素治疗或局部交感神经阻断后病情有所改善。也可以采用关节内类固醇治疗，但目前还没有对照试验证据，有关该疗法的经验不足。以上方法只能暂时缓解症状，必要时可考虑交感神经切除治疗。近来，人们越来越关注用α肾上腺素能受体阻断剂和其他血管活性药物治疗SHS。

（三）长期血糖控制不良增加糖尿病肩-手综合征发病风险

SHS见于身高正常的青少年1型、成年1型或T2DM患者。糖尿病患者中的SHS发病率为8%～53%，多数报道的发病率在35%左右，T1DM患者中SHS的发病率更高，且与病程有关。其发病与性别和胰岛素用量无关，与代谢控制的关系不明。临床上，患者常诉手无力、僵硬和灵活性下降。手部皮肤常变厚和变紧，呈蜡样改变。这些变化与硬皮病的表现相似。有时，手部小关节出现反复发作性腱鞘炎，活动受限。患者可出现Prayer征（因手部屈肌肌腱挛缩而双手无法握紧）。手指屈曲主要见于近端指间关节和掌指关节，使握力下降。同时可出现指端硬化和皮肤变厚。

1. 皮下组织硬化与屈肌腱鞘纤维组织变厚

是造成活动性下降的原因之一，其发生机制未明。病理组织学检查显示皮肤纤维化、真皮胶原沉积及皮脂腺和其他皮肤附属物缺失，但未发现雷渃现象、指端溃疡、皮肤硬化症和其他自身免疫疾病的全身表现。手部放射学检查可正常或显示弥散性低骨量。实验室检查没有有鉴别意义的发现。一些研究者证明，胶原分子间的交联增多，对胶原合酶有抵抗，胶原的代谢转换降低；非酶介导的胶原糖基化也增强胶原分子间的交联。其他可能的影响因素还包括胶原水合作用增强，由醛糖还原旁路引起的结缔组织肿胀以及导致胶原合成增加的微血管病。

2. 山梨醇蓄积

在细胞内，葡萄糖在醛糖还原酶的作用下转化为山梨糖醇，山梨糖醇增加细胞内渗透压，降低细胞内的肌醇浓度，导致胶原和结缔组织的其他异常。因此，如果确定山梨糖醇在胶原代谢失调和组织损伤中起到重要作用的话，那么可使用醛糖还原酶抑制剂来降低细胞内山梨糖醇的含量，减少微血管和胶原并发症发生的几率，但目前有关醛糖还原酶抑制剂的临床试验还没有证明山梨糖醇减少微血管并发症（视网膜病变、神经病变和肾脏病变）的效果。但有1项研究显示，3名发生手挛缩的糖尿病患者在使用醛糖还原酶抑制剂后，手部症状明显好转。糖基化终末产物（AGEs）的蓄积也被认为是造成胶原异常和组织损伤的机制之一，高血糖可通过提高葡萄糖的可利用性来加速AGEs的蓄积，再加上内皮细胞中有AGEs受体，故可使胶原分子间形成交联的潜能加大。氨基胍的临床应用试验正在进行中，氨基胍可阻止AGEs在组织中的蓄积，用于防止糖尿病肾病的发生。也许以后要进行氨基胍治疗SHS的研究。

3. 治疗

包括动态夹板疗法和增加活动范围的运动疗法。现在还没有前瞻性的研究证明，增加运动量能防止活动受限，恢复运动能力。局部治疗效果不佳的患者采用阿司匹林、NSAIDs或阿片制剂，对控制疼痛和僵硬有一定效果。也有研究认为，更好的控制血糖可以降低皮肤硬度。

（四）Dupuytren病发病随年龄增加

一般认为Dupuytren挛缩（Dupuytren contracture）与糖尿病有关，发生低度炎症并形成结节。挛缩可累及第3、第4和第5屈肌肌腱。

据估计，大约25%的Dupuytren挛缩患者伴有糖尿病，21%～63%的糖尿病患者发生Dupuytren挛缩，而正常人群的发生率仅为5%～22%。Noble等报道，50%以上的糖尿病患者发生该并发症，发病率随病程的延长而增加，同时有16%的患者在诊断为糖尿病时已存在Dupuytren 挛缩。目前，Dupuytren病的发病机制还不清楚。少数病例在发病前有职业病史或外伤史。研究发现，肌腱瘤中的成肌纤维细胞与平滑肌细胞相似，具有收缩性。增殖的成肌纤维细胞和随后出现的挛缩引起间断性筋膜紧张和肌肉肥大。这种细胞也可能出现在Ledderhose 病小结和Peyronie 病的病变组织中。研究亦发现，掌腱膜和病变筋膜中的Ⅲ型胶原沉积增多，似乎Ⅲ型胶原沉积越多，病情越严重，而绝大部分的Ⅲ型胶原出现在小结中。目前还不能确定糖耐量降低是否与本病有关，也不能肯定良好的血糖控制是否能降低其危险性。组织中的CD3⁺淋巴细胞和Ⅱ型组织相容性复合体的表达说明，病变可能与T淋巴细胞介导的自身免疫疾病存在联系。

物理治疗（如动态夹板治疗和运动）、NSAIDs和其他镇痛药对减轻疼痛可能有帮助。糖皮质激素注射有助于减轻疼痛，扩大活动范围。少数病例需要手术解除挛缩。

（五）糖尿病是引起Charcot关节病的重要原因

这种关节病变常发生在病程长且并发高血压、蛋白尿和视网膜病变的患者。50岁以上者常发展为关节肿胀和畸形。病变主要累及足部，其次是踝部和膝部，很少累及上肢远端关节。最常见的表现是单侧无痛性足部肿胀，也可能表现为发热和红斑。当出现这些症状时，要与痛风、假性痛风、骨髓炎和脓毒性关节炎相鉴别。典型患者很少出现全身症状，无发热和白细胞增多。X线检查结果显示跗跖关节和跖趾关节破坏，可累及跗骨和近端跖骨，导致骨质疏松、骨溶解和骨折。

神经性关节病的另一表现为“鹰爪趾”。因慢性运动神经病影响足部细小肌肉的功能，当这些细小肌肉的力量不足以拮抗胫前腔隙更大肌肉的肌力时，可发生近端趾间关节和跖骨关节半脱位，形成“鹰爪趾”，导致跖骨头受压过大，易引起皮肤溃疡。伴有糖尿病周围感觉神经病变的患者往往缺乏疼痛感及远端肢体的本体感觉。缺乏传入神经冲动使患者在关节受到轻微创伤时不能及时保护自己，发展为更严重的关节损伤。另外，继发于大血管和小血管病变的局部缺血也是病因之一。Whitehouse和Wechstein认为，这种骨骼病变代表了愈合中的局部骨髓炎。

糖尿病神经关节病的治疗困难。腰部交感神经切除术、关节固定术、制动和特制足靴的疗效均不佳。减少创伤、保持肌力、合适的鞋子、定期的皮肤趾甲检查和避免感染有一定帮助。夹板治疗可使病情恶化，导致皮肤溃疡、穿孔及继发性骨髓炎。

脊柱神经关节病常以广泛的对称性新骨生成（骨质增生）为特点。脊椎的变化包括骨硬化及骨小梁改变，可造成椎骨无法承受正常的压力而断裂。典型的表现为局部疼痛和触痛（可能与神经根兴奋激惹有关）。尽管腕管综合征（CTS）并不是真正意义上的神经关节病，但它也是引起糖尿病患者手部疼痛的常见原因。腕管内的正中神经受压造成第2～4指麻木和疼痛（特别是在夜间）。糖尿病是与CTS的发生联系最紧密的全身性疾病之一。研究表明，16.6%的CTS患者同时患有糖尿病。其他周围感觉神经病变（如尺神经病变）可能与CTS合并存在，并可能与之前讨论过的糖尿病手综合征有关。CTS的治疗包括NSAIDs及夹板治疗。若效果不佳，也可以采用局部糖皮质激素注射和手术治疗。

（六）糖尿病性退行性关节病发病率高

胰岛素可刺激软骨生长和蛋白多糖的合成，这些作用可能是由胰岛素样生长因子-1介导的。虽然胰岛素可以改变骨和软骨细胞外基质，但导致退行性关节病（degenerative joint disease）的原因不明。骨关节炎的治疗主要是止痛（应用对乙酰氨基酚或NSAIDs）和物理治疗（如肌肉和肌腱锻炼）。

（七）痛风与高尿酸血症与糖尿病相关

急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis）的特点是急性发作的关节红、热、痛和触痛，常累及下肢末端关节。痛风被认为是糖尿病酮症酸中毒的少见并发症。血糖未控制，并发酮症酸中毒者由于体内增加的有机酸竞争性抑制尿酸排泄，可出现高尿酸血症，脱水和蛋白分解增加也起了一定作用。另外，病情严重的肾脏并发症患者需要接受肾移植，患者要接受免疫抑制治疗，防止移植肾的排斥反应，抗排斥药物（如环孢素）增加血清尿酸的水平，导致痛风发作和痛风石形成^［12］。

慢性稳定型糖尿病与痛风发作之间也存在一定联系。研究证明，病情稳定的糖尿病患者的高尿酸血症发生率和痛风患者的高血糖症发生率都增高。在后一种情况中，很多痛风患者伴有肥胖、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量异常，但很多研究并没有分析与年龄的相关性（随年龄增加，葡萄糖耐量下降）。因此，年龄可能是联系糖尿病和痛风的因素。现在还没有年龄、性别和体重匹配的前瞻性对照研究，但非肥胖的糖尿病患者发生痛风的危险性并不比正常人群高。另一个矛盾现象是：患有痛风的新发糖尿病的血尿酸降低，痛风发作频率和严重程度下降。总的说来，肥胖可促使高血糖症、高尿酸血症和高脂血症的发生，因此是高血糖症和高尿酸血症的最重要联系因素。

急性痛风发作一般采用吲哚美辛、其他NSAIDs或秋水仙碱治疗。别嘌呤醇或排尿酸药可预防痛风发作。

（八）焦磷酸钙沉积症表现为急性炎性单关节炎/慢性多关节炎/无症状性软骨钙质沉着症

普通X线检查表现为软骨钙化。焦磷酸钙沉积性关节病（calcium pyrophosphate deposition，CPPD）的认定一般需要有急性或慢性炎症性关节炎表现，放射学检查显示软骨钙质沉着，以及偏振光显微镜检查发现的双折射菱形焦磷酸钙结晶，但也可无软骨钙质沉着表现（尤其多见于小关节）。

1974年，McCarty等指出，CPPD关节病与糖尿病有密切联系，但未得到证实。据报道，糖尿病患者的CPPD关节病发病率为8%～73%，而正常人群仅为0.2%。这些偏差是由于诊断标准、年龄和骨性关节炎等因素的干扰造成的。糖尿病与CPPD关节病的同时存在不仅表明了在老年患者中这两种常见病之间的联系，也说明较之其他症状明显的关节病如假性痛风，糖尿病患者对CPPD关节病更易感。应仔细检查患有CPPD关节病的老年患者，确定其是否同时患有亚临床糖尿病。同理，对于有关节症状的糖尿病患者也应该确定其是否患有假性痛风。

有症状的CPPD关节病可以用全身性抗炎药如NSAIDs、秋水仙碱或泼尼松进行治疗。单个病变关节抽吸术和（或）关节内糖皮质激素注射可能也有一定效果。McCarty等认为，糖尿病患者的血糖控制情况可能对CPPD关节病复发的频率和严重程度没有影响。

（九）远端跖骨/近端趾骨骨质疏松引起骨溶解

足前段骨溶解（forefoot osteolysis）要与蜂窝织炎和骨髓炎进行鉴别，根据实验室、放射学及微生物学检查资料予以排除。患有这种综合征的糖尿病患者并不一定有小血管病变或神经并发症。患者在低骨量的同时还可伴有关节旁损害，如类风湿关节炎或痛风。初期不累及关节面，但随着骨溶解的进一步加剧，可造成邻近骨组织缺失。在疾病发展的任何阶段，病变都有可能自行缓解（原因不明），部分或完全恢复骨的正常结构。若病情严重，伴骨质疏松且随后出现骨折和骨碎裂，有可能与神经病变引起的关节病混淆。因该病可自行缓解，故没有特别的治疗方法。

（十）迁移性骨溶解的特点是局部骨密度降低伴明显疼痛

迁移性骨溶解（immigratory osteolysis）的表现常出现于50岁以上的女性，发病初期出现剧烈疼痛，病变累及下肢末端的某一关节（往往是负重的大关节），但也可累及其他关节。疼痛程度与体格检查结果不一致。虽可有渗出液，但很少有炎症表现（关节液往往是非炎性的）。病变侵犯下肢末端关节的表现相似，也可自行缓解。血液检查没有太多意义。放射学检查显示局部低骨量，骨扫描示病变部位的核素摄取显著增高。

目前，本综合征的病因还不清楚。在1项病变累及髋部的34名患者的观察中，5名患有糖尿病，摄入酒精后血清甘油三酯水平均升高。Doury等对糖尿病和膝部迁移性骨溶解进行了相关分析，发现这两种疾病的典型患者都在50岁以上（该年龄段的T2DM患病率上升）。患者往往对小剂量的糖皮质激素治疗敏感，但会加重胰岛素抵抗而使糖尿病恶化。在欧洲，降钙素的使用很普遍。但体外试验结果表明降钙素减少内源性胰岛素的生成，因此必须慎重使用。