业已证明，IR缺陷是由于IR基因突变所致。突变类型包括点突变、插入、丢失或截短等，导致IR的表达和功能障碍。IR基因突变所致疾病多为单基因遗传性疾病，并以点突变居多，即一个核苷酸突变，使这个密码子所编码的IR中相应的氨基酸被另外的氨基酸取代。只有被取代的氨基酸在IR功能中起着重要作用时，才会引起IR功能的明显异常。

IR突变常引起胰岛素不敏感综合征（图1）。一般根据突变型IR的功能与结构的关系分为5类（图2～图6）：Ⅰ～Ⅴ类突变。值得注意的是，在许多情况下，一种突变可引起IR功能的多种改变，如IR的无义突变既有IR合成障碍又存在配体结合活性下降。因而，IR突变类型的划分只是便于胰岛素不敏感机制的阐述，临床所见病例则往往有IR功能的多种异常。而且还出现复合性突变，如在矮妖精症患者中，IR基因编码的IR氨基酸897位为无义突变（父传），另一个等位基因的突变（第234位）为母传，产生复合性杂合子。

图1 IR突变与胰岛素不敏感的病因关系

Ⅰ型：IR合成缺陷；Ⅱ型：IR合成后不能转运至胞浆膜中；Ⅲ型：IR不能与配体结合；Ⅳ型：IR与配体结合后，不能使酪氨酸激酶活化，穿膜信号下降（或缺乏）；Ⅴ型：IR再循环减少，降解增加

图2 Ⅰ类IR突变

突变使IR合成的终止密码子提前出现，表达被截短了的IR

图3 Ⅱ类IR突变

突变位于α亚基，突变导致IR的翻译后修饰异常及IR向膜内转运障碍

图4 Ⅲ类IR突变

突变位于α亚基，使IR与胰岛素的结合亲和性下降

图5 Ⅳ类IR突变

突变型IR抑制IR酪氨酸激酶活性

图6 Ⅴ类IR突变

突变位于α亚基，导致IR降解加速

1.Ⅰ类突变

（1）IR合成提前终止

IR基因的第1～14个外显子编码IR的胞外区，IR基因的无义突变（发生于133、372、672和897位点）所编码的IR无胞外区，或插入突变使读码框架移位，引入一个终止密码子也产生类似后果，如外显子1的10bp缺失，外显子3和14的缺失或外显子‐内含子接合处的剪接缺陷等。

（2）顺式作用突变（cis‐actingmutations）

这种IR突变类型使IR mRNA生成减少或产生不稳定型mRNA，使IR合成量降低及膜上的IR数目减少。这类突变罕见，主要见于IR基因的遗传性缺失。

2.Ⅱ类突变

该类突变使IR转录后的加工修饰缺陷，并伴有IR自胞质向胞膜的转运障碍。α亚基的N端和胞外袢有19个N‐糖化位点，此外，α亚基的N端还有两个较大的配体结合肽段（L1和L2），此段为螺旋结构，并与富含半胱氨酸的杆状肽段相连。IR原的转录后加工使IR的分子量增加（α亚基由120ku增至135ku），β亚基由85ku增至95ku，这是保证IR功能正常的重要前提，但有些突变使IR原的分子折叠障碍，使大量的IR原不能通过内质网和高尔基体。Ⅱ类突变主要有V382F、V28A、A15K、G31R和H209R等。Ⅱ类突变型IR原仅有10%～20%可被加工，但其与配体（胰岛素）结合的亲和力和β亚基的酪氨酸激酶活性是正常的。另一类突变型IR的缺陷使IR不能自胞质转运至胞质膜中（如N15K），这种突变使IR与配体的亲和力下降至原来的1／5。此外，Rouard等鉴定出两种L1区突变所致的胰岛素抵抗新类型（D59G、L62P）。D59G突变患者的IR与胰岛素结合明显减少；而L62P突变使IR蛋白的细胞内区不能形成正常的三级折叠结构和寡聚体，IR被迅速降解，胰岛素信号无法传入细胞内，导致胰岛素抵抗。

3.Ⅲ类突变

IR与IGF‐1受体和IR相关受体（insulin receptor‐related receptor，IRR）的结构高度同源。实验发现，如果IGF‐1受体的富含半胱氨酸区（191～290）被IR中的相同结构域替代，那么这种嵌合型IR与胰岛素和IGF‐1的结合亲和力都很高。但改变IRα亚基N端结构的突变都有可能改变IR的配体结合性能（如N15K、S323L及R735S等），见图4。

4.Ⅳ类突变

这类突变使IRβ亚基中的酪氨酸激酶活性下降（如R993Q、G1008V和K1068E等）。目前鉴定的Ⅳ类突变已达二十多种。此型突变的特点是IR胞吞障碍，酪氨酸激酶活性显著下降而IR与配体的结合亲和力正常，血清胰岛素升高。酪氨酸激酶活性下降通过优势负性作用而导致胰岛素抵抗，在IR基因转染实验中，胰岛素使突变型IR掺入胞嘧啶的量仅增加2倍，而野生型IR使其增加8倍，见图5。

5.Ⅴ型突变

胰岛素促进IR在靶细胞膜上的内陷和胞吞，被胞吞后的IR要么被溶酶体降解，要么进入胞膜内再利用（再循环）。溶酶体降解IR，引起所谓的IR降调节。内饮体（endosome）的pH值为5.5，这有利于IR与胰岛素的离解。例如，IR的K460E和N462S突变使IR与胰岛素的离解困难，大量的IR不能被再利用，而被降解灭活（见图6）。