英文名称 ：stress hyperglycemia

机体遭受感染、创伤、大出血、大手术等打击后出现的非特异性全身反应称为应激。应激状态的神经系统反应表现为一系列内分泌激素的释放，细胞内信号系统转导和相关基因的激活，最终导致机体发生一系列生理或病理性改变。应激性高血糖（stress hyperglycemia）指严重创伤、感染等应激状况下，机体能量和物质代谢异常，表现为以高血糖为特征的糖代谢紊乱。早期认为应激性高血糖是机体为了度过危急期，调动各系统的应激反应而表现出的一种短期高血糖状态，是自我保护机制的表现，故在20世纪90年代之前，并未引起医学界的重视。但随着研究深入逐渐发现这种急性一过性高血糖可产生许多有害的病理生理效应，如加重原有疾病的病理生理进程，影响或延缓康复，诱发多种并发症如严重感染、多神经病变、多器官功能衰竭乃至死亡等。

目前对应激性高血糖没有一个明确的限定，目前临床普遍认可的标准为：在应激情况下，随机测定两次以上静脉血糖，空腹血糖≥7.0mmol/L （126mg/dl）或随机血糖≥11. 1mmol/L（200mg/dl）者，即可诊断为应激性高血糖。危重患者常伴血糖升高，据文献报道，应激性高血糖的发生率约43%～50%，这种应激性高血糖是继发的、一过性的，一般不会引起持久性高血糖，除非患者存在隐性糖尿病或糖耐量减低。不同地区、不同疾病状态和不同级别医院的患者血糖紊乱的状况也不尽相同。在van den Berghe的研究中，12%的危重症患者的基础血糖浓度在11.1mmol/L以上，74.5%的患者基础血糖浓度在6. 1mmol/L以上，有97. 5%的患者在ICU住院期间的血糖浓度曾经超过6.1mmol/L。在一项非糖尿病的脓毒症患者的研究中，发现其平均血糖浓度为（10.8±3.7）mmol/L，高血糖的发生率约50%。欧洲心脏病患者血糖调节异常患病率调查发现，在因冠心病急诊住院患者中，有80%存在不同程度的血糖调节紊乱，其中58%是经75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）诊断的，36%是糖尿病前期，22%达到糖尿病诊断标准。中国心脏病调查也发现因冠心病住院患者中，87.4%存在不同程度的血糖调节紊乱，经OGTT检查后27.8%为新诊断糖尿病，39%为糖尿病前期。国内有学者报道外科手术后患者中92%空腹血糖在7.0mmol/L以上。在无糖尿病病史的脑卒中患者中，有7%～36%入院时存在高血糖。可见高血糖状态在危重患者中是十分常见的。

血糖反映检测时患者糖代谢状况，环境影响因素多，不能准确鉴别高血糖是糖尿病或是应激导致。常用于糖尿病诊断的口服葡萄糖耐量试验需要准备，检测、确诊过程时间较长，不利早期干预治疗。糖化血红蛋白（HbA1c）是血红蛋白在高血糖的作用下发生缓慢非酶促糖化反应的产物，长期血糖增高的糖尿病患者HbA1c增高。糖化血清蛋白（GSP）是血液中葡萄糖还原端的醛基与蛋白质（主要是白蛋白）的氨酸残基经非酶促反应所形成的酮胺结构，对血糖变化的反应敏感。HbA1c和GSP在健康人血液中维持稳定的较低水平，二者生成量与血糖浓度及高血糖持续时间有直接关系。血糖、HbA1c、GSP这三项指标均可反映血糖控制水平，只是反映时间有所不同，根据它们的特点及其临床意义，同时检测可起互补作用，对应激情况下高血糖的鉴别诊断有重要的意义：①血糖、GSP及HbA1c升高幅度相同时，提示既往有糖尿病，2～3个月内血糖控制欠佳。②HbA1c升高大于GSP升高幅度，说明近2～3个月内血糖控制不佳，但近半个月内血糖控制较好。③血糖升高，而且GSP升高大于HbA1c幅度，说明2～3周血糖水平较高，如既往无糖尿病病史，应警惕是否为糖尿病早期情况。④HbA1c和GSP正常，但血糖明显升高，多为机体应激状态或输注葡萄糖。由于糖尿病与IGT患者均有部分HbA1c在正常值内，故对于HbA1c正常的IGT及应激性高血糖的患者尚需待应激结束后2～4周做口服葡萄糖耐量实验以进一步明确诊断。

应激性高血糖的发生机制十分复杂，概括起来与升糖激素、细胞因子的大量释放及外周组织胰岛素抵抗密切相关。

1.儿茶酚胺类激素

在创伤应激早期，肾上腺髓质大量释放儿茶酚胺（CA），儿茶酚胺能升高血糖和促进糖原分解，高浓度肾上腺素可明显抑制胰岛素合成，从而导致游离氨基酸和脂肪酸浓度升高。CA类物质释放是创伤应激后早期血糖升高的主要因素。

2.糖皮质激素

创伤后机体糖皮质激素水平明显升高。主要通过以下机制引起糖代谢异常：①抑制胰岛β细胞分泌胰岛素；②拮抗胰岛素对肝脏葡萄糖产生及输出的下调作用，促进肝脏糖异生；③通过抑制骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖转运体（GLUT-4）移位而抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取及处理；④促进脂肪分解，增加游离脂肪酸，在线粒体竞争性抑制丙酮酸氧化。

3.胰岛素

胰腺在创伤早期由于受缺血、缺氧及高CA血症的影响，胰岛素分泌受到抑制。应激性血糖升高和胰高血糖素升高的正反馈刺激，胰岛素分泌逐渐恢复甚至高于正常，此时胰岛素水平虽高，但组织对其反应性和敏感性降低，出现胰岛素抵抗。

4.胰高血糖素

创伤后血中氨基酸升高与交感神经兴奋可通过β受体兴奋，促进胰岛α细胞分泌胰高血糖素。

5.生长激素（growth hormone，GH）

创伤修复刺激机体内GH的分泌和释放。GH的升高使得机体的能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移，促进组织修复。GH可激活脂肪酶，促进脂肪分解、增强脂肪酸的氧化而提供能量。

6.瘦素

瘦素可能与糖皮质激素之间通过相互拮抗等，间接影响血糖变化。

7.细胞因子

创伤后机体内细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α等）水平升高，对应激性高血糖的产生起着十分重要作用。细胞因子导致高血糖可以从两个方面来探讨：其一，细胞因子直接引起IRS-1及其下游信号分子发生变化，从而引起胰岛素抵抗；其二，细胞因子引起一些蛋白的表达，从而抑制胰岛素受体信号的传导。研究发现，TNF-α能使人类的脂肪细胞、成纤维细胞、肝肿瘤细胞以及骨髓3-D细胞发生胰岛素抵抗。此外，TNF-α能抑制胰岛素介导的胰岛素受体的自身磷酸化，通过抑制胰岛素受体底物（IRS-1）的磷酸化，从而抑制胰岛素受体的自激酶和外激酶。TNF-α引起IRS-1磷酸化的具体机制还不明确，蛋白激酶C（PKC）也许在其中起了重要作用。在正常血糖的高胰岛素血症条件下给大鼠输注TNF-α能增加葡萄糖的产生，导致肝脏和外周胰岛素抵抗和高血糖。IL-6的主要作用是抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，减弱生理浓度胰岛素引起的PI3K的p85亚基IRS-1的连接。此外IL-6还能抑制胰岛素介导的下游代谢反应。

8.胰岛素抵抗

胰岛素抵抗在应激时非常普遍，是机体对胰岛素生理功能反应受损的表现。应激状况下胰岛素抵抗的发生机制十分复杂，概括起来可从受体前、受体和受体后3个部分来进行探讨。

（1）受体前机制

应激状态下，机体通过神经传导、分解激素及细胞因子释放，对物质代谢产生影响，从而引起胰岛素抵抗。研究发现创伤早期胰岛素分泌仅被短暂抑制，这种抑制与创伤后皮质激素、IL-6的升高有关，也与胰腺血流减少、交感兴奋有关。后期胰岛素水平可恢复正常或升高，但相对于血糖水平来说是不够的，且组织细胞对其敏感性下降。创伤后高胰岛素血症并不少见，机体往往通过加强GLUT-4的降解来代偿，但在胰岛素抵抗时这一代偿机制被损坏。此外，高血糖可通过氨基己糖生物合成途径、蛋白激酶C的激活、非酶催化的糖基化增多、醛糖还原酶激活等途径导致胰岛素抵抗。

（2）受体和受体后机制

胰岛素与受体结合后，受体自身磷酸化，IRS-1磷酸化及其下游信号转导障碍与创伤后胰岛素抵抗有关。此外应激时胰岛素抵抗还与葡萄糖转运系统障碍有关，Strommer等发现手术创伤后肌肉细胞的IR与葡萄糖转运下降有关，这与以前报道的各种应激状态（烧伤、脓毒症、意外创伤和手术创伤等）下发生胰岛素抵抗、葡萄糖转运下降是一致的。胰岛素受体的激活引起GLUT-4胞外分泌增加，内吞减少。研究发现，手术创伤后外周胰岛素抵抗立即发生，这与胰岛素介导的GLUT-4移位和糖非氧化处理（尤其在糖原合成水平）障碍有关。此外G蛋白信号通路和Ras信号通路异常在创伤后胰岛素抵抗的发生中也具有重要的意义。

在危重患者中，应激性高血糖是非常普遍的，激素调节异常和细胞因子的大量分泌是产生应激性高血糖的主要原因，而医源性因素又可进一步加重高血糖状态。

1.疾病本身及胰腺手术对血糖的影响

不同疾病甚至同一疾病的不同病程阶段，机体对胰岛素敏感性是不同的。如急性重症胰腺炎在急性反应期及感染期，由于胰岛素抵抗等原因而使外源性胰岛素所需剂量较大。当感染控制，病情平稳后，胰岛功能逐渐恢复，机体对胰岛素敏感性会有所提高，此时应减少胰岛素用量。而胰腺部分切除的大手术后出现高血糖，既有应激因素同时也有因手术直接导致胰腺内分泌功能受损的因素存在，术后即测的血糖几乎均显著升高，但患者度过术后急性应激期后，胰腺手术对其内分泌功能的影响多可逐渐消失，减量至停用胰岛素后血糖也逐渐恢复正常。全胰切除术的患者需长期应用胰岛素，且由于丧失了胰高血糖素的拮抗，应用胰岛素时更易出现低血糖，应加强监测。

2.营养支持对糖代谢的影响

危重患者离不开营养支持，但在严重应激状态下的不恰当的营养支持又常常是导致高血糖的重要因素。在创伤等应激初期，机体糖异生作用增强、葡萄糖氧化利用下降以及存在胰岛素抵抗，过高热量和营养底物尤其是过多葡萄糖摄入可引起机体静息能量消耗增加，出现高血糖及高渗状态、二氧化碳产生过多、呼吸肌负荷加重、肝功能损害、应激激素释放增加，并加重应激和蛋白分解。

3.药物对糖代谢的影响

不能忽视一些常见药物对糖代谢的影响。如加拿大一项对约140万大于66岁的患者进行的使用抗菌药品与血糖相关的健康调查表明，加替沙星可增加潜在危及生命的糖代谢紊乱风险。在美国，也因有用加替沙星可能显著地改变血糖水平的报告，而四次修改了该药的说明书。同样，大量使用利尿剂可抑制胰岛素分泌和降低胰岛素敏感性，引起血糖增高。某些抗结核药物、甲状腺激素、生长激素、糖皮质激素、甘露醇等均可导致血糖升高。因此，当在危重患者出现血糖水平难以调控时，应考虑到药物因素的影响。

4.应激原的影响

当某一个或几个强烈应激原持续存在，如腹腔持续出血、消化道吻合口漏、腹腔感染致腹膜炎及严重的心肺功能不全等，患者血糖水平常难以调控。此时积极通过病因治疗或再次手术止血或充分引流后解除应激原比较应用外源性胰岛素而言更为重要。反之，当患者整体病情及血糖水平均处于相对平稳期时，突然出现的血糖波动常预示患者病情可能发生变化。

5.其他影响糖代谢的因素

长期卧床可使得骨骼肌胰岛素的敏感性下降，年龄也与应激性高血糖的发生率有关，在应激胰岛素抵抗状态下，老年人胰岛素反应不足在应激性高血糖的发生中起到非常重要的作用。在一组创伤患者的研究中，60岁以上的老年人同年轻人相比其高血糖发生率分别为38%比0。与危重疾病应激性高血糖有关的危险因素见表1。

表1 危重疾病应激性高血糖的危险因素

因危重内、外科疾病住院的患者出现高血糖并不完全属于生理或良性状况。研究发现，应激性高血糖不仅导致机体分解代谢增加、负氮平衡、瘦组织群减少、创口愈合不良及感染率升高，还严重影响机体多个器官系统的功能状态，进而影响疾病预后，增加病死率。内科患者入院高血糖者比正常血糖者住院病死率高18.3倍，更多新诊断的糖尿病患者需要转入ICU治疗且住院时间较长。

对心血管系统疾病患者，急性高血糖可损害患者的心肌缺血保护机制，即缺血预适应能力，诱导心肌细胞凋亡，增强缺血再灌注损伤，增大心肌梗死面积，损伤血管内皮细胞、降低一氧化氮水平，致异常血管反应及器官灌注等。此外，高血糖患者心肌缺血及非缺血区组织的葡萄糖氧化受损，而心肌梗死时交感神经过度兴奋导致游离脂肪酸增加，后者的代谢增加加重了氧耗量，进一步增加心律失常的危险性并使心肌收缩力降低。Capes等的分析表明，有或无糖尿病病史的心肌梗死患者的高血糖发生率分别为84%和71%，后者血糖若高于正常水平时，死亡风险提高3.9倍。目前认为应激性高血糖症是急性心肌梗死患者近期预后不良的危险因素，它的变化是观察急性心肌梗死病情发展和预后较为敏感、简便的参考指标之一。

急性卒中患者高血糖发生率在40%左右。有学者报道高血糖不仅是卒中后神经损害的应激性反应，也是急性卒中后预后不良的独立因素，对卒中后第一个月生存率的影响最明显。Baird等研究显示缺血性卒中发生72小时内血糖均值≥7mmol/L与患者梗死面积增大及功能恢复不良相关。2007年美国成年缺血性卒中早期治疗指南指出，卒中后最初24小时内持续高血糖（＞7.8mmol/l）提示预后不良。高血糖影响脑卒中预后机制归纳如下：①高血糖时脑内大量葡萄糖在缺血、缺氧、ATP供应不足状态下无氧酵解加速，局部乳酸浓度升高，进一步抑制线粒体能量产生，加重神经元和胶质细胞的损伤；②高血糖通过兴奋性氨基酸介导的毒性作用加重脑组织损伤，其中最主要的是谷氨酸，它激活突触后膜谷氨酸受体，使钙离子过量内流损伤线粒体，导致细胞死亡；③破坏血管内皮细胞及血-脑屏障，引起广泛梗死，血液成分包括血细胞漏出血管，神经元丢失，血管周围小胶质细胞异常，加重脑损伤；④高血糖可促使酵素的引物生成，增加NO的生物利用度，使超氧化合物产生增多，进而使酪氨酸发生亚硝化残留，对神经细胞造成损害。一些α分子糖蛋白也被认为在高血糖加重脑缺血损伤的过程中发挥了作用。

高血糖亦可降低机体免疫能力，提高对感染的易感性，影响胶原合成致伤口愈合延迟。高血糖可使白细胞趋化和吞噬作用减弱，中性粒细胞及巨噬细胞功能受损，免疫球蛋白产生减少、功能降低和补体结合作用减弱，还可直接抑制白细胞氧化暴发。高血糖可通过促使线粒体氧自由基过度生成增强氧化应激、提高脂肪乳剂过氧化作用，致线粒体等组织损伤，可致体液平衡紊乱，促血栓形成等。葡萄糖还具显著促炎症反应作用，可致TNF-α、IL-6、IL-8等细胞因子产生增加或过度激活，可提高细胞内核因子κB（NF-κB）水平，而NF-κB可激活150多种炎症相关基因。与创伤并存的高血糖或创伤后高血糖明显增加患者的住院时间和并发各种感染的机会，住院病死率也较高。Yendamuri等对738例创伤患者的研究显示，血糖轻度（＞7.5mmol/L）或中度（＞11.1mmol/L）升高患者的住院时间及死亡率均增长，呼吸、泌尿系统感染显著增加。对于危重患者，即使中度的血糖升高（6.1～11. 1mmoL/L）也可直接或间接损害机体重要器官功能。Umpierrez等对2030例普通内外科患者的回顾性分析显示，新发高血糖组、有糖尿病病史组、血糖正常组死亡率分别为16%、3%、1.7%。

（一）应激性高血糖的治疗原则

应激性高血糖治疗原则包括积极治疗原发病、严格控制外源性葡萄糖输入、补液纠正高渗状态、必要时应用外源性胰岛素。

1.控制原发病

应激性高血糖的处理首先要控制原发疾病如创伤、感染、心肺功能不全等。原发疾病的控制能减轻机体的应激程度，减少应激激素如儿茶酚胺、胰高血糖素、皮质醇的释放，从而降低血糖水平。对于感染病灶的清除可减少前列腺素、白三烯、TNF-α、IL-6等的释放，也有助于降低血糖。疼痛也可引起一系列应激激素的释放，并可以引起胰岛素抵抗，良好的镇痛可减低应激程度和胰岛素抵抗，提高葡萄糖的利用率，有利于降低创伤后血糖水平。

2.正确的营养支持

高血糖是营养支持的主要障碍，因为高血糖本身可引起胰岛素抵抗和β细胞功能损害。另一方面，肠外营养（PN）又是高血糖的一个危险因素。有研究发现，在一组按照30kcal/（kg•d）提供热量，葡萄糖输注速度＞5mg/（kg•d）的PN患者中，有50%患者血糖值＞11. 1mmol/L。基于近年来提出的“允许性低能量负荷”的概念，认为对于危重患者特别在其炎症反应期，相对减少补充的营养底物和热量有助于避免应激性高血糖和减少相关的并发症，改善患者预后。在一组非创伤危重患者的研究中，应用PN提供至少1000kcal/d的热量和1g/（kg•d）的蛋白质，但不超过静息能量消耗和1. 5g/（kg•d）的蛋白质，结果未发生明显营养不良，且血糖升高亦不明显。

实际上，对于严重应激状态下危重患者，其营养支持目标不是追求过高的热量和氮平衡，而是提供适当的热量和蛋白质以维持现有的机体细胞总体，尽量减少机体蛋白质的丢失。在创伤等应激后初期，有肠内营养禁忌时，推荐葡萄糖和脂肪乳剂同时输入的“全合一”TPN营养支持，这样更符合生理状态下的能量摄入方式，且可避免葡萄糖液的过快输注。以单纯补充液体、电解质及100～200g葡萄糖为佳，葡萄糖输注速度应＜4mg/ （kg•min），非蛋白热量摄入量20kcal/（kg•d），其中50%的热量由脂肪乳剂提供，然后逐渐增加至25kcal/（kg•d）。同时应用胰岛素并根据血糖监测相应调节胰岛素用量，使血糖维持在正常或接近正常水平，这样将有助于改善患者预后。

3.血糖监测

客观、准确地监测血糖，真实地反映高血糖的程度及持续时间非常重要。值得一提且容易被忽视的影响血糖控制和预后的是末梢血糖测定。危重患者尤其是循环衰竭的患者的末梢血糖明显高于静脉血糖，末梢血糖值与静脉血糖相差可达3. 3～4. 3mmol/L（正常人相差0. 8mmol/L），这时即便把血糖低限设定在4. 4mmol/L，有时也难以发现无症状性低血糖。其次是危重患者常伴随严重贫血，这时末梢血糖比静脉血糖高5%～15%，少数情况可能出现血液浓缩，这时末梢血糖和静脉血糖相差可达-10%～30%。因此，对危重患者采用末梢血糖测定是相对不准确的。但是由于生化实验室检测时间较长，静脉血糖检测不利于指导胰岛素剂量的调整。对有条件的科室如ICU，推荐采用血气血测定血糖。对血液循环不良者，在静脉胰岛素输注过程中做到每小时测定1次血气血样或静脉血样，进行床边血糖检测。由于动脉血糖检测难以全面推广，对血液循环良好者，末梢血糖测定也可满足临床需要。通常血糖监测指标有：入院时血糖、早晨空腹血糖、最高血糖、平均血糖或“七点”血糖等。当胰岛素输注速度和血糖稳定后可逐渐延长随机血糖的测定次数。度过疾病危险期及病情平稳后，改用皮下胰岛素注射，血糖监测改成每日8次或5次血糖测定，直至每日1次或2次。

4.胰岛素强化治疗

（1）强化胰岛素治疗对伴高血糖的危重患者临床效益

在相关的一系列研究中，最有代表性的是比利时的Van den Berghe等进行的Leuven研究（表2），该项研究被视为现代危重病里程碑式的研究。研究入选了1548例外科术后患者，其中60%以上为心脏手术后患者，显示强化胰岛素治疗（intensive insulin therapy，IIT）组（目标血糖4.4～6.1mmol/L）较对照组（目标血糖10.0～11.1mmol/L）的ICU病死率降低（对所有患者相对和绝对病死率下降43.0%和3.4%，对住ICU＞5天的患者相对和绝对病死率降低48.0%和9.6%），同时其他并发症，如脓毒血症、急性肾衰、贫血等发生率也下降。研究认为：将血糖控制在正常值以内有重要的临床价值。随后一些研究继续证实了Leuven研究的结论。一项纳入2554例冠脉搭桥手术的糖尿病患者强化胰岛素治疗显著降低病死率（5.3%对2.5%）。对伴高血糖的创伤患者强化血糖控制可使住院感染率从29%下降到21%、呼吸机治疗时间、ICU住院时间、非ICU住院时间及病死率减少。2004年一项荟萃分析更是得出全部重症患者（糖尿病与非糖尿病）推行强化胰岛素治疗的结论，使强化胰岛素治疗深入人心。

然而，是血糖浓度降低还是胰岛素的治疗性显著影响患者预后仍未有定论。文献报道胰岛素具显著抗炎作用，可降低C-反应蛋白、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor type-1，PAI-1）水平，降低TNF-α、IL-6、NF-κB浓度，降低细胞间黏附分子数量及促进抗炎因子IL-4、IL-10合成等。胰岛素亦可降低血栓烷A2产生，快速调节血管舒缩、心肌收缩力，抑制心肌细胞凋亡。有报道显示胰岛素可降低高血糖诱导的氧化应激水平并可抗血栓形成，保护危重患者外周及中枢神经系统，降低危重患者多发性神经肌肉病发生，降低脑损伤患者颅内压及远期康复等。此外，胰岛素可促肌肉蛋白质合成，其对呼吸肌的直接作用及防止多发性神经肌肉病发生作用可减少患者机械通气维持天数。胰岛素也可抑制脂肪分解及糖异生关键酶—磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶促进糖原合成等。亦有研究显示，胰岛素提高血浆高密度及低密度脂蛋白水平，降低甘油三酯水平，部分逆转血浆脂质成分异常，调节外周组织葡萄糖摄取使血糖趋于正常，可能改善危重患者预后。有学者认为可能是以胰岛素水平提高为主、血糖降低为辅或二者协同作用对免疫、血流动力、代谢功能产生有益影响。

危重患者血糖超过何种水平就应该进行给予胰岛素治疗目前尚无一致的标准，van den Berghe等的研究提示血糖一旦超过正常水平就应给予胰岛素治疗，表76-2显示了van Den Berghe的胰岛素强化治疗方案。近年来，随着控制正常血糖的益处被越来越多的研究所证实，胰岛素强化治疗已被临床广泛采用。目前认为，创伤早期应激反应较强时，如果血糖连续两次高于11.1mmol/L，或血糖波动较大，可选择胰岛素持续静脉滴注。与皮下注射胰岛素相比，胰岛素持续静脉滴注能显著降低接受冠脉搭桥术糖尿病患者的病死率及并发症发生率。静脉输入胰岛素的初始剂量与患者的病情和血糖水平有关，一般情况下，应＜0.1U/（kg•h），很少需要超过4～6U/h，待血糖达到理想水平时，多数患者胰岛素的维持用量为1～2U/h。在使用胰岛素降糖治疗过程中，若静脉输入含葡萄糖的溶液，可按3～6g糖加1U胰岛素以控制血糖。血糖降低过程要平稳，不能太快，也不能降得太低，要尽量减少低血糖的发生。随着机体逐渐恢复，创伤应激逐渐减小，血糖也逐渐易于控制，此时可根据血糖水平改为皮下注射胰岛素，如果患者有糖尿病病史，此时也可加用口服降糖药。在一项多变量回归分析研究中，发现每天胰岛素用量和血糖水平都是危重患者病死率的独立正性预测因子，即每天胰岛素用量越高、血糖水平越高，病死率就越高，因为胰岛素用量越多提示胰岛素抵抗程度越重，意味着预后差。

表2 van Den Berghe胰岛素强化治疗方案

（2）强化胰岛素治疗存在的争议

Leuven研究之后，一些医疗机构纷纷效仿，引发了新的问题-研究难以复制前期的优势结果，同时低血糖发生率增加，甚至被迫提前终止研究，包括LeuvenⅡ研究、Preiser等、VISEP研究等一系列大规模研究。2008年发表在JAMA的一项荟萃分析也得出了不同的结论，即对于危重患者，强化控制血糖与住院死亡率降低无关，且可增加低血糖症的发生风险，但能降低败血症的发生风险，这些结论引起人们对强化胰岛素治疗的质疑。2009年《新英格兰医学杂志》发表了一项大规模的研究——NICE-SUGAR研究，结果出人意料：这项试验共入选了6104例内外科综合性危重患者，强化胰岛素治疗组与常规治疗组相比，90天后病死率反而增加（27. 5%对24. 9%，P = 0. 02），同时低血糖发生率也显著增加（6. 8%对0. 5%，P＜0. 001）。此结果对ICU危重患者血糖控制策略具有重大影响，可能会否定危重患者严格控制血糖的临床策略。

上述不同的试验结果同时也提出了其他一些相关问题，比如胰岛素的交感神经激活、水钠潴留、促有丝分裂等作用对这类危重患者是否有直接的损害作用，异常是否都需要治疗等。要回答这些问题需要进一步分析相应的研究结果，如低血糖发生情况、平均胰岛素剂量、住ICU病房时间等，这可能有助于揭示不同危重患者降糖目标与预后的关系。

5.其他治疗进展

（1）C-肽

如今对C-肽生物效应的研究发现其可能与加强胰岛素信号系统功能等有关，C-肽也有被应用于治疗创伤应激后高血糖的可能。

（2）促肾上腺皮质激素释放因子（corticotrop in releasing factor，CRF）受体拮抗剂

Hager等以行小肠部分切除手术的大鼠作为急性创伤模型，给实验组大鼠一种CRF受体-1拮抗剂，以减轻大鼠受创伤后出现的高血糖症状，实验组大鼠血糖下降与对照组比较差异具有统计学意义，其中机制尚不十分清楚。

（3）脂联素（adiponectin）

脂联素是由脂肪细胞分泌，有治疗价值的激素。Kamon等动物实验发现脂肪细胞激素在肥胖与胰岛素抵抗之间具有极其重要的关联，可使小鼠的高血糖和高胰岛素血症症状得以改善；此外，其与瘦素分泌相关，在处理高血糖和糖尿病时可能存在协同作用。

（4）二磷酸果糖（fructorse-1，6-diphosphate，FDP）

FDP经静脉给药，不透过细胞膜，主要作用于细胞膜，激活磷酸果糖激酶，增加细胞内高能磷酸化合物的含量，促使葡萄糖代谢，为创伤后的组织细胞修复提供能量，提高血中葡萄糖的利用率。FDP还可通过增加红细胞超氧化物歧化酶（SOD）活力，抑制血糖升高。

（二）危重患者血糖控制标准

在2001年以前，危重患者血糖控制的合适范围并无统一标准。以2001年van den Berghe等对于应激性高血糖的研究结果为主要依据，2004年在美国内分泌学会（ACE）等多组织参与的会议上，ACE提议关于院内患者的血糖控制目标：ICU患者应低于6.1mmol/L，普通患者餐前血糖低于6.1mmol/L，餐后血糖峰值不超过10mmol/L。2007版中国2型糖尿病防治指南也指出，术后需要重症监护或机械通气的高血糖患者（＞6.1mmol/L），通过持续静脉输注胰岛素而尽可能使血糖控制在4.5～6.0mmol/L范围内可改善预后；但也提到较为保守的血糖目标（6.0～10.0mmol/L）在某些情况下更为合适。由内分泌学家、营养学家、护理人员等参与研制的胰岛素输注方案对于实现目标血糖控制水平、防止低血糖发生尤为适用，如耶鲁大学内科ICU现用方案血糖控制目标为5.6～7.7mmol/L，推荐应用于血糖超过11.1mmol/L的患者。

NICE-SUGAR研究结果发表后，相关专家对危重患者的血糖控制极为关注，基本一致的观点是不能将血糖控制太严格。美国内分泌医师协会和美国糖尿病学会（AACE/ADA）联合发表了住院患者的血糖控制共识，其要点如下：

（1）危重患者的血糖控制：①ICU危重患者血糖持续＞10mmol/L时，应启动胰岛素治疗；②如果进行胰岛素治疗，对大多数患者来说血糖应维持在7.8～10.0mmol/L；③胰岛素静脉输注是控制和维持危重患者血糖的理想治疗方案；④推荐采用行之有效和安全的胰岛素输注方案，以降低低血糖的发生率；⑤必须密切监测血糖，以达到最佳的血糖控制效果并避免发生低血糖。

（2）非危重患者的血糖控制：目前尚无有关住院非危重患者血糖控制的前瞻性、随机对照试验的报道。建议如下：①推荐接受胰岛素治疗的非危重患者，在能安全达标的前提下餐前血糖应尽可能＜7.8mmol/L且随机血糖＜10.0mmol/L；②对入院前已进行严格血糖控制且血糖稳定的患者，严格控制血糖是合适的；③对临终患者，或患多种严重疾病者的血糖不应控制太严格；④推荐皮下注射胰岛素，并结合基础血糖水平、进食和其他因素，来达到和维持血糖的控制目标；⑤不鼓励使用可调量性胰岛素持续输注装置（sliding scale insulin）作为住院期间的单一胰岛素治疗方案；⑥对需要治疗高血糖的大多数住院患者不适宜用非胰岛素制剂进行降糖治疗。

（三）平稳控制危重患者的异常血糖

伴低血糖的危重患者或强化胰岛素治疗所致低血糖均增加患者的病死率。危重症患者糖代谢紊乱并非都表现为高血糖，血糖是否升高除取决于病情轻重和应激的强弱外，还与患者营养状况及疾病进程有关。重度营养不良及极度衰竭的临终患者，血糖有时甚至可明显降低。由于缺乏对病情的充分了解和全面掌握，机械地根据血糖水平调整胰岛素用量或未根据输入液体种类及时调整胰岛素泵入速度，血糖监测间隔时间较长从而导致医源性胰岛素摄入过多常是患者发生低血糖的主要原因。另外，在经过一段时间肠外营养治疗后的患者，体内胰岛素分泌会增加，以适应外源性高浓度葡萄糖诱发的血糖变化，此时若突然终止营养液的输入，也极易发生低血糖。治疗中发生低血糖对患者的危害比高血糖更严重。神经性低血糖症状和肾上腺能神经反应是低血糖的两个主要表现。前者初表现为意识错乱等，进而可发展为抽搐，甚至出现局灶性神经功能缺损表现、昏迷乃至死亡。后者是由于低血糖导致儿茶酚胺释放所引起的，其症状和体征包括出汗、心动过速、高血压、心律失常等。但对于昏迷患者或麻醉后尚未苏醒及应用了镇静药物的患者而言，上述症状常常被掩盖而不宜及时发现。成人低血糖的早期治疗多选用50%葡萄糖（D50）50ml推注，严重低血糖患者需要追加单次量的D50或以5%～10%葡萄糖静脉维持以防止低血糖复发。另外有研究显示，血糖波动较大的危重患者短期死亡危险程度大于平均血糖的差异所造成的损害。Egi等从7049例危重患者中收集的回顾性的数据，发现幸存者经历的血糖波动均较小。合并有糖尿病的患者，血糖的变异系数较血糖的绝对值更能预见ICU患者的死亡率，即使血糖浓度较高时，较低的血糖变异度也具有保护作用。故建议治疗危重患者的高血糖时应每天进行评估和调整，以保证血糖的平稳性。

除了以上措施，还应成立危重患者医疗护理专业团队、制定可行会诊制度、撰写出可行的操作规程和避免应激高血糖和低血糖的标准化方案流程，是实现血糖达标和保持平稳的关键。应加强非糖尿病专科医生对糖尿病防治知识及对危重疾病状态下高血糖识别与处理的培训。