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MODY1的发病与HNF-4α基因突变有关，HNF-4α亦称为腺苷酸脱氨酶（ADA）。HNF-4α是胆固醇/甲状腺激素受体（类固醇激素受体）超家族的成员，也是HNF-1α表达的上游调节因子，在肝脏、肾脏和肠中有很高的表达，在胰岛细胞和胰岛素瘤中也有表达。提示它在这些组织基因表达的特异性调节中同样起着重要作用，包括：①调节胰岛β细胞中胰岛素基因表达以及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；②在肝脏，则调节参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因的 表达；③此外，HNF-4α还参与HNF-1α的表达。Stoffel等认为HNF-4α通过调节葡萄糖转运体（GLUT2）和糖酵解（糖酵解醛缩酶B、3-磷酸甘油醛脱氢酶和丙酮酸激酶）来维持糖酵解的平衡。到目前为止，在MODY家系中已报道了HNF-4α基因多个不同位点的突变，如Q268X、G115S、F75fsdelT、K99fsdelAA、R127W、R154X、E276Q、G326R、T339I和W340X等。
发病机制
HNF-4α催化腺嘌呤核苷（A）和脱氧腺嘌呤核苷（dA）的代谢，使它们脱氧生成腺嘌呤核苷和脱氧核苷。HNF-4α突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻使其浓度升高，同时其相应的5’-三磷酸衍生物的dATP浓度升高，从而抑制核糖核苷酸还原酶活性，阻断脱氧腺嘌呤核苷酸前体合成，使DNA复制受阻。脱氧腺嘌呤核苷对β细胞的毒性最强。这是因为在未成熟的β细胞中，腺嘌呤核糖核苷代谢旺盛，β细胞内脱氧腺嘌呤核苷激酶活性增高，使dATP消耗增加，蛋白合成减少，β细胞得不到代谢所需的能量和营养物质，导致细胞死亡，随着年龄的增长，病情加重，临床体征出现，由此最终导致MODY1 的发生。
临床表现
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作者
李霞;周智广
来源
内分泌代谢病学,第3版,978-7-117-15115-3
