英文名称 ：gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类起源于胚胎神经内分泌细胞、具有神经内分泌标记物、可以产生生物活性胺和/或多肽激素的肿瘤。其中，胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）原发于胃黏膜、小肠和大肠、直肠或胰腺等，常分为胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）和胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasm，GINEN）两大部分。依据胚胎起源，GEP-NEN可以分为前肠肿瘤（胃、十二指肠、胰腺）、中肠肿瘤（空肠、回肠、盲肠、阑尾、升结肠）和后肠肿瘤（左半结肠、直肠）。GEP-NEN能够产生5-羟色胺（5-HT）代谢产物或多肽激素，如胰高血糖素、胰岛素、促胃液素或促肾上腺皮质激素等，出现皮肤潮红、腹痛、腹泻、支气管痉挛和心瓣膜病变等多种复杂临床表现，称为类癌综合征（carcinoid syndrome），临床上出现典型症状者少见。

本病病因尚未阐明。GEP-NEN是一种能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤，故又称小分子多肽或肽类结构瘤，它除能分泌具有强烈生物活性的5-HT、血管舒缓素和组胺外，还可分泌其他肽类的激素，如促肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、生长激素、甲状旁腺激素、降钙素、血管升压素、促性腺激素、胰岛素、胰高血糖素、前列腺素、促胃液素、胃动素等物质。

NEN曾被认为是一种罕见肿瘤，近年来发病率和患病率均显著上升，其中，GEP-NEN约占全身NEN的55%。美国监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库数据显示，NEN发病率5.25/10万；日本的资料表明，pNEN的年发病率为2.23/10万；我国最新研究显示，NEN发病率在12年间上升了5倍。GEPNEN可发生于任何年龄，阑尾NEN的发病年龄较轻，平均30岁，其他部位的NEN发病年龄平均50岁左右。pNEN总体发病率≤1/10万，占所有胰腺肿瘤的1%~2%，但过去20年间，pNEN发病率日益升高，可能与影像学、超声内镜检查普及化相关，提高了无症状患者的检出率。据一项我国的回顾性统计分析报道，GEP-NEN中以pNEN最为常见，占49.8%，其次为直肠NEN，占24.3%，阑尾 NEN占 11.1%，其他部位 NEN均未超过10%。

NEN根据所在部位可分为六类。

（一）食管神经内分泌肿瘤

罕见。常发生于食管胃连接处，大多数为高度恶性未分化神经内分泌癌，典型NEN极罕见。肿瘤较大，直径>4cm，呈息肉蕈伞状或溃疡硬化型。

（二）胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasm，GNEN）

罕见。可分为四型：1型GNEN由自身免疫性萎缩性胃炎继发胃酸缺乏引起，常表现为胃底、胃体多发息肉，多数预后良好（NEN G1）。2型GNEN则是由于胃泌素瘤分泌大量激素导致高胃泌素血症引起，绝大部分患者胃多发性内分泌肿瘤1型（multiple endocrine neoplasia-1，MEN1）合并十二指肠NEN或pNEN。3型GNEN多为散发，无促胃液素升高，可以是 G1、G2或 G3。4型较少见，恶性度较高（NEN G3），生物学行为类似胃腺癌。

（三）小肠神经内分泌肿瘤

相对较多见。占小肠肿瘤的30%~50%，大多由于发现转移灶后寻找原发灶或不经意间发现。原发灶引起的最常见症状为非特异性腹痛，其原因为小肠蠕动障碍、小肠梗阻及肠系膜纤维化引起的肠系膜缺血等。

（四）阑尾神经内分泌肿瘤

较常见。阑尾NEN占阑尾肿瘤50%以上，占胃肠道NEN的20%。多发生于中年人（中位数年龄为40岁）。阑尾可以发生杯状细胞类癌、小管状类癌和混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoendoecrine carcinoma，MANEC）。

（五）结直肠神经内分泌肿瘤

结肠NEN的发生率较低，但直肠却是NEN的好发部位之一，占10%~20%。直肠NEN大多表现为直肠息肉，总的转移率为23%。直径<1cm的息肉发生淋巴结转移率为1%~4%；直径>2cm的息肉，以及淋巴血管受侵犯的直肠NEN更易发生转移。

（六）胰腺神经内分泌肿瘤

常见的有胃泌素瘤（gastrinoma），比较罕见的包括胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、舒血管肠肽瘤（VIP瘤）等。胃泌素瘤又称佐林格-埃利森综合征（Zollinger-Ellison syndrome，ZES），是由胃酸分泌过多导致严重的酸相关性消化道疾病和腹泻，一般是由十二指肠NEN或pNEN分泌胃泌素导致。VIP瘤是一种罕见、分泌VIP的功能性NEN。95%以上成人VIP瘤发生于胰腺内，儿童VIP瘤可发生于交感神经节和肾上腺。

典型的GEP-NEN常为细小的黄色或灰白色黏膜下结节样肿块，单发或多发，黏膜表面多完整。其形态不一，可呈结节状、息肉样或环状等。少数癌瘤表面可形成溃疡，外观酷似腺癌，常侵入肌层和浆膜层，一部分患者可有多源性NEN存在。

NEN细胞在显微镜下呈正方形、柱状、多边形或圆形。细胞核均匀一致，很少有核分裂象，细胞质内含有嗜酸颗粒。这些细胞能产生大量神经内分泌颗粒，病理免疫组织化学表现可见弥漫性分布高表达的神经内分泌标记物，如突触和嗜铬粒蛋白。此外，一些肿瘤会分泌特定的肽类激素或生物胺，如胰岛素、胰高血糖素、促生长素抑制素（简称生长抑素）、血管活性肠肽、5-HT、促胃液素等，临床表现为激素综合征。

WHO对NEN及 pNEN的分级分别见表1和表2。

表1WHO神经内分泌肿瘤分级（2010年）

引自：实用内科学.第16版.ISBN:978-7-117-32482-3

表22019年WHO第5版胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学分类和分级标准

引自：实用内科学.第16版.ISBN:978-7-117-32482-3

NEN可以浸润生长，直接穿透浆膜至周围组织内，亦可发生淋巴转移或血行转移。血行转移以肝脏最为多见，亦可转移至骨、肺、脑及其他部位。

（一）血清嗜铬粒蛋白（chromogranin，Cg）

分为 A、B两型。CgA，是NEN中最常用、最有效的肿瘤标志物，诊断NEN的敏感度和特异度可达70%~90%。血浆CgA诊断NEN水平可能与肿瘤的大小有关，生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSA）可降低CgA水平；使用质子泵抑制剂（PPI）、肝肾衰竭、心力衰竭、肝细胞癌、甲状腺髓样癌、慢性胃炎患者血浆CgA有假性升高现象。

（二）各种肽类激素的测定

主要用于功能性GI-NEN的诊断，对于出现各种临床综合征时应考虑相应激素的检测。

（三）5-HT及其代谢产物测定

血5-HT或其代谢产物尿5-HIAA的测定在类癌综合征的诊断中起关键作用。正常人尿5-HIAA排量为2~8mg/d，>10mg/d可肯定为阳性。血5-HT正常值为80μg/L，>130μg/L 为阳性。

（四）激发试验

对于激素水平轻度升高患者，必要时可行激发试验以明确诊断。

1.皮肤潮红激发试验

①将10ml乙醇加入15ml橘子汁中口服，3~5分钟后，约1/3患者出现皮肤潮红；②静脉注射去甲肾上腺素15~20μg，肾上腺素5~10μg。此两种激发试验对诊断有一定的帮助，但有心律失常、心功能不全、哮喘史患者慎用。

2.五肽胃泌素激发试验

可辅助类癌综合征的诊断。方法是：给患者静脉注射五肽胃泌素（0.6μg/kg，30秒内注毕），于注射前和注射后1、3、5、10、15分钟取血测 5-HT。

（一）内镜检查

是GI-NEN首选的检查措施，内镜检查结合病变部位的活检使很多类癌在早期能够被检出。超声内镜扫描不仅可用来诊断类癌，还可评估类癌的浸润深度及是否有淋巴结转移。超声内镜不仅对GNEN具有较好的诊断价值，而且对于pNEN可以在超声内镜引导下行细针穿刺活检。若考虑病变位于小肠，胶囊内镜在发现隐匿的小肠NEN方面具有优势，其不足之处在于胶囊内镜通常无法实现对小肠肿瘤的精确定位。

（二）影像诊断

胃肠道X线造影、超声、CT、血管造影、PET等检查，有助于NEN的定位诊断，寻找原发灶和转移瘤，对根治和延长生存期有重要意义。CT和超声可检出10%的最大直径<1cm的肿瘤，CT对最大直径>3cm的肿瘤检出率为100%，MRI对于原发肿瘤的检出率仅为50%，对于转移灶的检出率为80%。

（三）核医学检查

在GI-NEN定位诊断中具有很好的应用前景。碘-131-间位碘代苄胍（iodine-131-metaio-dobenzylguanidine，¹³¹I-MIBG）也可用于胃肠及其他NEN的诊断，敏感度为55%。

（四）推荐采取多途径的辅助检查

GI-NEN主要通过内镜和镜下活检病理组织学和免疫组织化学诊断，超声内镜可以协助局部肿瘤的分期和内镜下的息肉切除，还可以协助术前评估及获取组织学检查。pNEN首选超声、CT、MRI检查明确病灶部位和大小。对于原发灶不明的NEN和初发肿瘤的分期，以及治疗后的随访，立体定向放射外科（stereotactic radi-osurgery，SRS）与PET/CT具有较好的诊断价值。

（一）手术治疗

手术切除原发病灶是最有效的治疗方法。早期手术效果好，即使发生转移，切除大的原发病灶也能减轻和消除症状。

（二）内镜治疗

随着内镜技术的不断进步，内镜治疗占据了越来越重要的地位，其中，越来越多研究表明内镜黏膜下剥离术（ESD）在 GI-NEN中治疗是安全有效的。对1型GNEN、直径≤1cm的十二指肠 NEN及直径<2cm的结直肠NEN可以考虑行内镜下治疗。

（三）一般内科治疗

包括对症支持治疗和控制相关症状。对于激素分泌导致的相关症状，如ZES、类癌综合征或异位皮质醇增多症可分别使用PPI、SSA和肾上腺素受体拮抗药控制相关症状。

1.生物治疗

生物治疗主要包括SSA和干扰素两类。治疗指征：生长抑素主要适用于分化良好、级别较低（G1/G2）和生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）阳性（G3）的患者；我国专家共识也建议将长效奥曲肽作为有功能或无功能进展期中肠NEN（G1）的一线治疗。干扰素也主要用于G1期和G2期患者的治疗，其中α干扰素（IFN-α）应用最多。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐首选SSA，进展后加用依维莫司，欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）推荐生长缓慢者首选SSA，生长迅速者首选依维莫司，进展后用化疗或肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）等。

（1）生长抑素及其类似物的应用

生长抑素具有抑制多种激素释放的功能，因而已用于多种内分泌肿瘤的治疗。人工合成的生长抑素八肽类似物奥曲肽，半衰期约100分钟，每日注射3次治疗类癌综合征可获较满意的疗效，可在数分钟内使皮肤潮红消退，数小时内使腹泻停止。奥曲肽对NEN危象亦有很好的疗效，静脉注射剂量为100μg。

（2）干扰素

IFN-α可抑制类癌生长，有效率达40%~50%，15%的肿瘤体积可缩小，主要不良反应为疲劳、类流感症状。

2.化学治疗

总体来说GEP-NEN对化学治疗（简称化疗）的敏感度不高，尤其是高分化的肿瘤，对于有丝分裂率较低的肿瘤来说，化疗有效率通常低于30%。

（1）化疗方案的选择

霉素联合5-氟尿嘧啶（5-FU）和/或表柔比星治疗G1/G2期的pNEN已有较多证据。目前，ENETS及北美神经内分泌肿瘤学会（North American Neuroendocrine Tumor Society，NANETS）均推荐顺铂联合依托泊苷治疗GEP-NEN。

（2）肝脏介入治疗

肝脏血供丰富，是GI-NEN远处转移的主要器官之一，对于NEN肝转移瘤，肝动脉化疗和栓塞治疗展现了很有希望的前景。联合应用肝动脉化疗和栓塞，效果较好，患者最长存活达6年，pNEN肝转移者行该治疗后生存时间为20~36个月。

3.分子靶向治疗

GI-NEN肿瘤细胞均可表达血管内皮生长因子（VEGF）及其受体、血小板衍生生长因子（PDGF）及其受体、成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体等促血管生成因子，作用于VEGF受体、PDGF受体等多个靶点的受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂舒尼替尼已经在晚期pNEN中完成了Ⅲ期临床试验，结果证实，与安慰剂比较能显著延长晚期高分化pNEN的无进展生存期（11.4个月vs.5.5个月）。

4.肽受体放射性核素治疗（PRRT）

很多GEP-NEN表达生长抑素受体，当生长抑素受体显像（SRS）提示病灶有放射性摄取时，镥-177（¹⁷¹Lu）标记的长效奥曲肽类似物可作为一种治疗选择。

5.支持疗法

食物富于营养和热量，补充蛋白质，给予足够维生素。避免可诱发皮肤潮红和腹泻的食物，如牛奶制品、蛋类、柑橘等。