英文名称 ：gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于胚胎的神经内分泌细胞、具有神经内分泌标记物和可以产生多肽激素的肿瘤。其中，胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）原发于胃黏膜、小肠和大肠、直肠或胰腺等，常分为胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，p NENs）和胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）两部分，GEP-NENs能够产生5-羟色胺代谢产物或多肽激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃秘素或促肾上腺皮质激素等，引起血管运动障碍、胃肠症状、心脏和肺部病变等症状，既往称为类癌综合征（carcinoid syndrome），临床上出现典型症状者少见。近年来对GEP-NENs的研究取得了一定的进展，尤其是分子标志物和辅助检查的应用，显著提高了GEP-NENs诊断的准确率。

病因尚未阐明。GEP-NENs是一种能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤，故又称小分子多肽或肽类结构瘤（amine precursor uptake and decarbo xylation tumor，APUD tumor），它除能分泌具有强烈生物活性的5-HT、胰舒血管素和组胺外，有的还可分泌其他肽类的激素，如促肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、生长激素、甲状旁腺激素、降钙素、抗利尿素、促性腺激素、胰岛素、胰高血糖素、前列腺素、胃泌素、胃动素等物质。产生类癌综合征的主要物质是血清素和缓激肽，组胺也参与一部分作用。血清素对周围血管有直接收缩作用，对胃肠道节前迷走神经和神经节细胞有刺激作用，使胃肠道蠕动增加，分泌增多，缓激肽有强烈的扩血管作用，引起皮肤潮红。

正常情况下，食物中摄入的色氨酸仅2%左右被用作5-HT的合成，98%进入烟酸及蛋白合成的代谢途径。但在类癌综合征的患者中，60%的色氨酸被瘤细胞摄取，经羟化酶催化成5-羟色氨酸（5-HTP），再经多巴脱羟酶变成5-HT。血液中游离的5-HT大部分经肝、肺、脑等脏器的单胺氧化酶（MAO）降解成5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）自尿中排出。前肠系统（支气管、胃、胰）神经内分泌肿瘤往往缺乏多巴脱羧酶，不能使5-HTP转变成5-HT，5-HTP就直接被释放进入血液内，因此患者血清内5-HTP水平升高，而5-HT不升高。患者尿中5-HTP及5-HT排出增加，而5-HIAA增加不明显，此即不典型类癌综合征。

NENs近年来发病率和患病率显著上升。其中，GEPNENs约占全身NENs的55%。美国监测、流行病学与最终结果数据库（SEER）数据显示，NENs发病率的上升幅度高达500%，日本的资料表明，p NENs的年发病率为2.23/10万，中国台湾最新研究显示NENs发病率在12年间上升了5倍。GEP-NENs可发生于任何年龄，阑尾神经内分泌肿瘤的发病年龄较轻，平均30岁，其他部位的神经内分泌肿瘤发病年龄平均50岁左右。除阑尾神经内分泌肿瘤外，大部分神经内分泌肿瘤发多见于男性。90%以上的神经内分泌肿瘤发生于胃肠道，最常见发病部位为直肠和胃。

（一）食管神经内分泌肿瘤

罕见。常发生食管胃连接处，大多数为高度恶性未分化神经内分泌癌，典型神经内分泌肿瘤极罕见。肿瘤较大，直径＞4cm，呈息肉蕈伞状或溃疡硬化型。进展快，预后差，诊断后平均仅存活6个月。

（二）胃神经内分泌肿瘤

亦罕见。常发生于萎缩型胃炎或恶性贫血背景上。胃神经内分泌肿瘤好发于胃底胃体部。常为多发的黏膜下小肿瘤，呈息肉样或结节状；息肉样神经内分泌肿瘤预后好。

（三）小肠神经内分泌肿瘤

相对较多见。占小肠肿瘤的13%～34%和小肠恶性肿瘤的17%～46%，尸检中小肠类癌的发生率为650/10万，明显高于临床发生率。

（四）阑尾神经内分泌肿瘤

较常见。在34 505例阑尾手术中占0.3%。多发生于中年人（中位数年龄为40岁）。阑尾的杯状细胞神经内分泌肿瘤（goblet cell carcinoid），或称腺类癌（adenocarcinoid）为白色黏液样肿物，直径＜1cm，生物学行为介于典型类癌和腺癌之间，转移率15%，5年存活率80%。有的作者认为腺类癌是神经内分泌肿瘤的一种变异型。

（五）结肠直肠神经内分泌肿瘤

结肠神经内分泌肿瘤的发生率较低，但直肠却是NENs的好发部位之一，占10%～20%。

（六）胰腺神经内分泌肿瘤

常见的有胰岛素瘤和胃泌素瘤，比较罕见的包括胰高糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤等。

典型的GEP-NENs常为细小的黄色或灰白色黏膜下结节样肿块，单发或多发，黏膜表面多完整。形态不一，有结节状、息肉样或环状等表现。少数癌瘤表面可形成溃疡，外观酷似腺癌，常侵入肌层和浆膜层，一部分患者可有多源性神经内分泌肿瘤存在。

神经内分泌肿瘤细胞在显微镜下呈正方形，柱状，多边形或圆形。细胞核均匀一致，很少有核分裂象，细胞质内含有嗜酸颗粒。根据电子显微镜的观察，小肠类癌细胞内银染色反应阳性故为亲银性。胃神经内分泌肿瘤细胞银染色反应时必须加入外源性还原剂才呈阳性反应，故为嗜银性。直肠神经内分泌肿瘤细胞亲银和嗜银的染色反应均为阴性，故为无反应性。

GEP-NENs分类为NENs、神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）和混合性腺神经内分泌癌（mixed adeno neuroendocrine carcinoma，MANEC）MANEC指含腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，这两种成分中的任何一种至少占30%。根据胃泌素水平及胃酸分泌情况将胃NENs分为三型：Ⅰ型最常见（70%～80%），血清胃泌素高，胃酸缺乏，病理分级属于NEN G1；Ⅱ型比较少见（5%～6%），血清胃泌素明显升高，胃酸高，伴有卓-艾综合征，病理分级属于NEN G1或G2；Ⅲ型占14%～24%，血清胃泌素正常，胃酸正常，诊断时多数已有转移，病理多属于NEC G3。

神经内分泌肿瘤的转移途径可以直接浸润生长，穿透浆膜至周围组织内，亦可发生淋巴转移或血行转移。血行转移以肝脏最为多见，亦可转移至骨、肺、脑及其他部位。

1.血清嗜铬粒蛋白（又称铬粒素，Chromogranin，CgA）是NENs中最常用最有效的指标，在所有NENs中均有不同程度的升高，是一项很有价值的诊断和筛查指标，诊断NEN的灵敏度和特异度可达70%～90%。

2.各种肽类激素 如促胃液素等的测定主要用于功能性GI-NENs的诊断，对于出现各种临床综合征时应考虑相应激素的检测。

同时怀疑其他NENs存在的患者，尤其是促胃液素瘤的患者还应行甲状腺功能、甲状旁腺激素、血钙、降钙素、催乳素、AFP、CEA、β-人绒毛膜促性腺激素等的测定。

3.激素水平轻度升高者，必要时可行激发试验明确诊断。

（1）皮肤潮红激发试验：①将10ml乙醇加入15ml桔子汁中口服，3～5分钟后，约1/3患者出现皮肤潮红；②静脉注射去甲肾上腺素15～20μg，肾上腺素5～10μg。此两种激发试验对诊断有一定的帮助，但有心律失常、心功能不全、哮喘史慎重。

（2）用5肽胃泌素激发试验辅助类癌综合征的诊断。方法是：给患者静脉注射5肽胃泌素（0.6μg/kg，30秒内注射完毕），于注射前和注射后1、3、5、10、15分钟取血测5-HT。

4.5-HT及其代谢产物测定 血5-HT或其代谢产物尿5-HIAA的测定在类癌综合征的诊断中起关键性作用。正常人尿5-HIAA排量为2～8mg/d，＞10mg/d可肯定为阳性。血5-HT正常值为80μg/L，＞130μg/L可作为阳性。

1.内镜及超声内镜

内镜检查是首选的检查措施，内镜检查结合病变部位的活检使很多类癌在早期能够被检出。超声内镜扫描不仅可用来诊断类癌，还可评估类癌的浸润深度及是否有淋巴结转移。超声内镜对胃肠道NET具有较好的诊断价值。若考虑病变位于小肠，胶囊内镜在发现隐匿的小肠NET方面具有优势，其不足之处在于胶囊内镜通常无法实现对小肠肿瘤的精确定位。

2.影像诊断

胃肠道X线造影、超声、CT、血管造影、PET等检查，有助于神经内分泌瘤的定位诊断，寻找原发灶和转移瘤，对根治和延长生存期有重要意义。CT和超声可检出10%的最大径＜1cm的肿瘤，CT对最大径＞3cm的肿瘤检出率为100%，MRI对于原发肿瘤的检出率仅为50%，对于转移灶的检出率为80%。对于肝转移瘤，超声的检出率为20%，CT为30%～80%。对于累及小肠的NET，腹部CT可显示肠系膜病灶、淋巴结和肝脏转移，CT小肠造影对于小肠病灶检测的敏感度和特异度分别为85%和97%。

正电子发射计算机断层扫描（positron emission computed tomography，PET）在GI-NET诊断中起重要作用。

SSRS检查是用单光子发射计算机断层成像术（singlephoton ernlssion computed tomography，SPECT）进行显像，不足之处在于当病灶体积较小（最大径＜1cm）时，由于空间分辨力的不足，检出病灶的敏感度明显下降。

3.其他新型的核医学检查

在GI-NET定位诊断中具有很好的应用前景。

核素显像检查¹³¹I-MIBG（¹³¹I metaiodobenzyl guanidine）是一种放射标记的儿茶酚胺类似物，可通过钠依赖性神经元泵，被APUD细胞摄取。最早是用于嗜铬细胞瘤的诊断，也可用于胃肠及其他神经内分泌肿瘤的诊断，敏感度为55%。生长抑素受体核素显像（somatostatinreceptor scintigraphy，SSRS）是GI-NET首选的定位检查方法。

4.采取多途径的影像学检查

目前认为SSRS联合CT是评估GI-NET病变范围最敏感的方法，对治疗方案的选择至关重要。

（一）手术治疗

手术切除原发病灶是最有效的治疗方法。早期手术效果好，即使发生转移，切除大的原发病灶也能减轻和消除症状。

（二）内镜治疗

随着内镜技术的不断进步，内镜治疗占据了越来越重要的地位，其中，越来越多研究表明内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosa dissection，ESD）在GINENs中治疗是安全有效的。2013年《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》建议对Ⅰ型胃NENs和≤1cm的十二指肠NENs行内镜治疗。

（三）一般内科治疗

包括支持对症治疗和控制相关症状：GEP-NENs的临床表现多种多样，一般治疗主要是支持对症治疗，预防各种并发症的出现。对于激素分泌导致的相关症状，如卓-艾综合征、类癌综合征或异位库欣综合征可分别使用PPI、生长抑素类似物和肾上腺阻断药（如酮康唑或美替拉酮）控制相关症状。

1.生物治疗

生物治疗主要包括干扰素（IFN）和生长抑素类似物（SSA）两类。生长抑素主要适用于分化良好、级别较低（G1/G2）和生长抑素受体（SSTR）阳性（G3）的患者；2013年《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》也建议将长效奥曲肽作为有功能或无功能进展期中肠NENs（G1）的一线治疗，干扰素也主要用于G1期和G2期的治疗，其中IFN-α应用最多。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐首选生长抑素类似物，进展后加用依维莫司，ENETS推荐生长缓慢者首选SSA，生长迅速者首选依维莫司，进展后用化疗或肽受体反射性核素治疗（PRRT）等。

（1）生长抑素及类似物的应用：生长抑素具有抑制多种激素释放的功能，因而已用于多种内分泌肿瘤的治疗。人工合成的生长抑素八肽类似物奥曲肽，每日注射3次治疗类癌综合征可获较满意的疗效，可在数分钟内使皮肤潮红消退，数小时内腹泻停止。奥曲肽150μg皮下注射，每日3次。剂量过大可导致脂肪泻，长期应用有胆石生成等副作用。

奥曲肽对神经内分泌肿瘤危象亦有很好的疗效，静脉注射剂量为100μg。临床研究结果证实长效生长抑素类似物与安慰剂比较，能显著延长转移性高分化中肠NEN的无进展生存时间（14.3个月∶6.0个月），而且无论在是否有功能性肿瘤的患者中均能观察到类似的治疗反应。

（2）干扰素：α-干扰素可抑制类癌生长，有效率达40%～50%，15%的肿瘤体积可缩小，主要不良反应为疲劳、类流感症状。

2.化学治疗

总体来说GEP-NENs对化疗的敏感度不高，尤其是高分化的肿瘤，对于有丝分裂率较低的肿瘤来说，化疗有效率通常低于30%。

（1）化疗方案的选择：链脲霉素联合5-氟尿嘧啶（5-FU）和（或）表柔比星治疗G1/G2期的p NENs治疗已有较多证据。基于顺铂联合依托泊苷治疗小细胞肺癌（SCC）的作用，目前欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）及北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）均推荐顺铂联合依托泊苷治疗GEP-NEC。亦有专家基于在SCC中的研究，提出卡铂/顺铂和伊立替康/依托泊苷可互相替代用于进展期GEPNEC的治疗。

（2）肝脏介入治疗：由于肝脏丰富的血供，其成为GINENs远处转移的主要器官之一，统计显示约40%发生转移的GI-NENs转移部位为肝脏，对于神经内分泌肿瘤肝转移瘤的肝动脉化疗和栓塞治疗展现了很有希望的前景，但单独应用肝动脉化疗或栓塞治疗中位数缓解期均不十分理想，而联合应用肝动脉化疗和栓塞，效果较好，最长存活达6年，p NENs肝转移者行该治疗后生存时间为20个月～36个月。

3.分子靶向治疗

目前主要用于G3期的治疗：针对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）受体信号通路的靶向药物m TOR抑制剂依维莫司（everolimus）已经在晚期胰腺NET治疗中完成了Ⅲ期临床试验，结果证实与安慰剂比较能显著延长晚期患者的无进展生存期（11.0个月比4.6个月）。

GI-NENs肿瘤细胞都表达包括血管内皮生长因子（VEGF）及其受体、血小板衍生生长因子（PDGF）及其受体、成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体等促血管生成因子，作用于VEGF受体、PDGF受体等多个靶点的受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂舒尼替尼（sunitinib）已经在晚期胰腺NEN中完成了Ⅲ期临床试验，结果证实与安慰剂比较能显著延长晚期高分化胰腺NEN的无进展生存期（11.4个月∶5.5个月）。

4.支持疗法

食物应富于营养和热量，补充蛋白质，给予足够维生素，避免可诱发皮肤潮红和腹泻的食物如牛奶制品、蛋类、柑橘等。