英文名称 ：amenorrhea-galactorrhea syndrome

非妊娠期或哺乳期女性双侧乳头流出白色乳汁称为溢乳（galactorrhea），但溢乳不等于乳溢（nipple discharge），后者是指乳头自然流出或人工挤出分泌物的现象。非妊娠妇女或哺乳期妇女停止哺乳一年后，出现溢乳且伴闭经者称为闭经-溢乳综合征（amenorrhea-galactorrhea syndrome）。9%的闭经及25%的溢乳妇女中存在高PRL血症，而闭经-溢乳综合征伴高PRL血症占79%~97%，因此不能满足于闭经-溢乳综合征诊断，而应尽量明确本综合征的病因，并针对病因进行治疗。由于以上原因，临床应尽量避免使用“闭经-溢乳综合征”作为最后诊断术语。

溢乳的病因见表1。PRL脉冲性释放及其昼夜节律对乳腺发育、泌乳和卵巢功能起着重要的调节作用。PRL由腺垂体PRL细胞合成和分泌，受下丘脑PRL释放抑制因子（PIF）及PRL释放因子（PRF）的双重调节。在有排卵的正常月经周期中，PRL始终处于PIF的抑制性调控之下。PIF主要为多巴胺（DA），由下丘脑漏斗结节部的DA神经元分泌，并释放入垂体门脉系统。其他具有PIF活性的还有γ-氨基丁酸（GABA）及促性腺激素相关肽（GAP）等。具有PRF活性的下丘脑多肽主要有TRH、VIP和缩宫素（催产素）等。5-HT不依赖DA而使PRL释放，神经肽Y、P物质和AT-2刺激PRL释放。

任何原因造成下丘脑PIF减少，解除对PRL释放的抑制或致TRH分泌增加均可使PRL释放增加，血PRL升高。DA主要作用于PRL细胞的D₂受体，抑制PRL的合成和分泌。DA受体基因敲除鼠发生持续性的高PRL血症及垂体PRL细胞增生，长期缺乏DA对PRL细胞的抑制作用可导致PRL细胞增生甚至形成PRL瘤。引起高PRL血症的病因很多，高PRL血症不一定导致溢乳，溢乳亦非必然伴有高PRL血症。非高PRL血症性溢乳主要见于甲减、肾衰竭、高雌激素血症胸壁病变，但是这些患者的血清PRL可能仍有轻度升高，不能认定为真正的非高PRL血症性溢乳。

表1 溢乳的病因

（一）生理性溢乳和刺激性溢乳

睡眠时，血浆PRL升高，PRL分泌增多开始于睡眠后，并持续于整个睡眠过程。妊娠期的PRL分泌也增加，较非妊娠期升高10倍以上。吸吮可使PRL的分泌暂时增多，但在哺乳3个月后，上升的幅度逐渐下降。长期哺乳时，正常范围的PRL水平即可引起乳汁分泌。体力活动、应激、精神刺激及刺激乳头、月经黄体期均可增加PRL的分泌。

（二）高PRL血症和其他疾病

1.高PRL血症与巨PRL血症

高PRL血症的病因很多，常见者有PRL瘤。近年发现，口服避孕药引起的闭经-溢乳综合征在增加，一些患者伴垂体PRL瘤，其发病机制与雌激素的促PRL瘤作用有关。特发性高PRL血症的原因不明，多为精神创伤和应激因素所致，部分由垂体微小腺瘤或大分子高PRL血症引起。部分特发性高PRL血症患者的血清大分子PRL或巨分子PRL升高，抗PRL自身抗体是引起大分子或巨分子高PRL血症的主要原因。由于大分子PRL结合到自身抗体，无法与PRL受体结合而发挥PRL的生理作用，因而在临床上出现血清PRL值可能与症状不一致。绝大多数有PRL自身抗体的大分子/巨分子高PRL血症患者无明显的临床症状，能正常妊娠，一般不需要特殊治疗。正常的血清PRL以22kDa的单链PRL分子为主。巨PRL血症者的 PRL分子量为50~150kDa，以150kDa为主（85%）。巨PRL血症患者的表现可与一般高PRL血症相同，但也可以性腺功能减退或骨质疏松为主要表现。

2.垂体瘤

少见，女性患者的血FSH或LH升高，但由于绝经等原因，常不易想到本病，测定血清α亚基有助于早期诊断，高分辨MRI可明确诊断。当绝经后妇女出现溢乳（已绝经）和血PRL升高时，要想到垂体FSH瘤或LH瘤可能。当垂体的非PRL瘤压迫垂体柄或干扰下丘脑-垂体的血管联系时，多巴胺分泌不能抵达垂体而引起高PRL血症。

3.其他疾病

甲状腺功能减退症合并高PRL血症可能由于TRH刺激PRL释放所致。原发性甲减伴闭经-溢乳综合征多属甲减本身的表现，但也可能是因为合并有垂体PRL瘤，甲状腺激素替代治疗后，伴发的高PRL血症甚至垂体PRL瘤均可消失。产后甲状腺炎可伴有月经紊乱、闭经-溢乳及甲状腺肿。闭经-溢乳症状较轻，多数随甲减的恢复而自行缓解。此外，Addison病、慢性肾衰也可引起PRL分泌。某些肿瘤（如支气管肺癌、肾上腺癌、胚胎癌）亦可分泌异位PRL。刺激乳头、胸部手术或胸部病变可通过神经反射刺激PRL分泌，PRL呈轻至中度升高，常伴溢乳，但不一定伴有闭经。去除病因后，血PRL恢复正常。

4.药物

引起溢乳的常见药物有抗精神病药、抗抑郁药、促胃肠蠕动药（尤其是甲氧氯普胺）、降压药、阿片类或可卡因等。

（一）高PRL血症

高PRL血症抑制下丘脑DA的分泌，抑制GnRH的合成和释放，使E₂的正反馈反应和LH诱导的排卵峰消失。降低窦状卵泡FSH、LH、PRL受体数目，加速卵泡闭锁。高水平的PRL可直接抑制卵泡发育成熟和排卵，并降低卵子的质量。还可抑制FSH介导的粒层细胞芳香化酶活性，减少雌激素分泌，导致黄体功能不全。如PRL≥100μg/ml，孕酮合成完全停止。过多的PRL作用于乳腺组织，增加乳汁分泌，促进乳腺酪蛋白和乳清蛋白的生成，高PRL血症还可引起乳腺小叶增生，引起巨乳症和溢乳。PRL在乳腺癌的发生发展中也起重要作用，有人认为高PRL血症是乳腺癌预后不良的一个预测指标。

高PRL血症主要表现为闭经、溢乳和不孕。一般先发生闭经，而溢乳常被医师发现，亦有先出现溢乳，以后出现月经紊乱乃至闭经。绝大部分是继发性闭经（89%），但也有原发性闭经（4%）和青春发育延迟伴高PRL血症的报道。闭经前多有月经稀少。长期闭经者可出现雌激素缺乏的症状，如潮红、心悸、出汗、阴道干涩、性交疼痛和性欲减退等。

（二）溢乳和闭经

2/3的患者合并溢乳，可为双侧性或单侧性，自发性或隐匿性（需挤压方溢乳），乳液可为浆液性、脂性或乳汁样。乳腺多正常或伴小叶增生。一些高PRL血症的妇女不出现溢乳，可能与同时缺乏雌激素有关。也有少数溢乳妇女PRL正常。高PRL血症时，卵巢黄体功能不足，排卵稀少或不排卵而引起不孕。PRL轻度增高者可为排卵性月经，但黄体期缩短，有时可有孕激素撤退性出血。

（三）肥胖和胰岛素抵抗与骨质疏松

高PRL血症患者如未经治疗，常出现肥胖，并伴有胰岛素抵抗和骨质疏松，骨质疏松症主要与雌激素不足和PRL升高本身有关。此外，还可有原发病和垂体肿瘤压迫的症状，如头痛、肢端肥大、视力下降、视野缩小及甲状腺功能减退的表现。

（四）巨PRL瘤与溴隐亭抵抗性PRL瘤

少数PRL瘤可同时分泌GH（PRL/GH瘤），或者因肿瘤细胞的D₂受体表达量低，导致多巴胺受体激动剂治疗失败，需更换其他治疗方法。妊娠前为PRL微腺瘤者，妊娠后变为较大腺瘤的概率为1%，妊娠促使巨腺瘤进一步增大的概率为23%，故PRL瘤者妊娠可先停用药物治疗（至少在妊娠后4~6周内应停止药物治疗），严密观察病情变化，如发现血PRL升高与妊娠不呈比例，或见肿瘤增大，应服用DA激动剂（对胎儿发育无明显影响）。用药物治疗失效的PRL瘤或恶性PRL瘤常并发颅高压、腺垂体功能减退症、脑脊液鼻漏、尿崩症、垂体卒中等。大的腺瘤还可因视神经通路受压导致失明、腺垂体功能减退症、脑脊液鼻漏或尿崩症等。PRL瘤出血或梗死引起的垂体卒中为垂体瘤的最严重急性并发症，处理不当常导致患者死亡。

乳溢包括溢乳，但溢乳不等于乳溢，溢乳的诊断与病因鉴别见图1。闭经-溢乳综合征本身的诊断不难。经期缩短、经量稀少或过多、性欲减退、视觉异常、肥胖、多毛症、痤疮、溢乳提示存在PRL瘤可能。一般的PRL瘤有下列特点：①20~40岁女性多见；②溢乳、继发性闭经，经期缩短、经量稀少或过多；③月经延迟及不孕；④乳腺萎缩，阴毛脱落，外阴萎缩、阴道分泌物减少；⑤性腺功能减退症；⑥肥胖、多毛和痤疮；⑦血PRL明显升高，多数可发现垂体PRL瘤。根据病史、体格检查及实验室检查发现，一般可确诊闭经-溢乳综合征，并鉴别和区分引起闭经-溢乳综合征的各类病因，以指导治疗。临床上，主要应与生理性高PRL血症、浸润性或炎症性疾病、原发性甲减、慢性肾衰、药物性高PRL血症、特发性高PRL血症和垂体非PRL瘤等鉴别。甲状腺和肾上腺皮质激素测定有助于闭经-溢乳综合征的病因鉴别。

（一）垂体-卵巢激素检测

正常生育期妇女血PRL<20μg/L。血PRL水平与PRL瘤的发生率有密切关系：血PRL 50~100μg/L常见于药物、特发性高泌乳素血症，也可见于垂体PRL微腺瘤；垂体PRL巨腺瘤者PRL水平常超过250μg/L。肿瘤越大，血PRL越高，如直径≤5mm，血PRL为（171±38）μg/L；直径 5~10mm，血 PRL 为（206±29）μg/L；直径≥10mm，血PRL为（485±158）μg/L。 巨大腺瘤出血坏死时，血PRL可不升高。药物引起者的血PRL一般在80μg/L以内，停药36小时后可降至正常。雌激素引起者，停药数月后PRL可明显下降。PRL的分泌波动较大，故应多次采血测定。目前临床所用PRL放免药盒仅测定小分子PRL（2500Da），而不能测定大分子和巨大分子（50~100kDa）的PRL，故某些临床症状明显而PRL正常者，不能排除所谓隐匿型高PRL血症，即大分子和巨大分子高PRL血症。目前，巨分子PRL的测定主要有聚乙烯二醇沉淀法和凝胶过滤色谱法，如明显升高，还应同时测定血清抗PRL抗体。血E₂和孕酮降低。测定血E₂可准确判断患者的雌激素分泌状态；孕酮测定仅用于未闭经的溢乳患者，而对闭经-溢乳者无必要。高PRL血症伴多毛者睾酮可升高。

（二）PRL动态试验

1.TRH兴奋试验

TRH除刺激垂体释放TSH外，还同时刺激PRL分泌。正常妇女一次静注TRH 100~400μg，15~30分钟PRL较注药前升高5~10倍。PRL瘤时不升高，或对结果无明显影响，但甘草或甘草制剂可抑制PRL的基础分泌及TRH刺激后的最大分泌量。

图1 溢乳的病因鉴别

2.氯丙嗪试验

氯丙嗪通过受体作用，阻抑去甲肾上腺素吸收、转化及DA功能，从而促进PRL分泌。基础状态取血后，空腹服氯丙嗪25~50mg，服药后60分钟与120分钟分别取血测PRL，正常妇女经氯丙嗪兴奋后，PRL峰值较基础值增加2~5倍，垂体PRL瘤者不升高。

3.甲氧氯普胺试验

该药为DA受体拮抗剂，可促进PRL合成和释放。空腹取血后，注射甲氧氯普胺10mg，于注药前和注药后20、30和60分钟分别取血测PRL，正常人注射甲氧氯普胺后，PRL高峰出现于20~30分钟，峰值比基础值增加7~16倍；而功能性溢乳者，PRL升高约为基础值2~3倍；PRL瘤者升高不明显。PRL峰值至少要超过基础值的3倍才能认为属正常；低于以上标准者提示有PRL瘤可能。

4.维拉帕米兴奋试验

维拉帕米为钙通道阻滞剂，静注维拉帕米（异搏定）后，虽不能激发正常人分泌PRL，但特发性高PRL血症者的血清PRL明显升高，而垂体PRL瘤者无反应。Barbaro等认为，此两组患者无重叠现象，因而是鉴别特发性高PRL血症和PRL瘤的良好试验，但对基础PRL已较高者，PRL的净增值可不明显，而且维拉帕米试验不能将假性PRL瘤（DA能神经冲动减弱）鉴别开来。

5.PRL抑制试验

左旋多巴为DA前体物，经脱羧酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常人口服500mg后2~3小时，血PRL明显降低。垂体PRL瘤者不降低。溴隐亭为DA受体激动剂，可强力抑制PRL的合成和释放。正常妇女口服2.5~5.0mg后2~4小时，血PRL降低≥50%，持续20~30小时。功能性高PRL血症和PRL腺瘤时也下降明显。闭经-溢乳综合征患者的血FSH和LH常降低，LH/FSH比值升高。必要时，应检测GH、TSH和ACTH。

（三）影像检查

蝶鞍X线断层不能发现微腺瘤，正常妇女蝶鞍前后径<17mm，深径<13mm，面积<130mm²。如出现如下影像应进一步作CT检查：①气球样扩大；②双鞍底重缘；③鞍内存在高/低密度区或密度不均匀区；④平皿样变形；⑤鞍上骨化；⑥前后床突骨质疏松或鞍内空泡样变；⑦骨质破坏。CT和MRI可进行颅内病灶精确定位。DA激动剂为PRL瘤的主要有效治疗药物，但其疗效取决于肿瘤细胞（亦包括增生的PRL细胞和非PRL分泌性其他垂体肿瘤细胞）膜的DA D₂受体的表达强度。用¹²³I-甲氧苯酰胺（¹²³I-methoxybenzamide，¹²³I-IBZM）闪烁扫描可估计D₂受体密度，如肿瘤呈¹²³I-IBZM高摄取（D₂受体高表达），一般对溴隐亭、喹高利特（quinagolide）和卡麦角林（cabergoline）治疗有良好反应。¹²³I-IBZM扫描对所谓的“无功能”性垂体瘤也有重要诊断价值，尤其可筛选出适合于用DA激动剂治疗的患者。

（一）病因治疗

针对病因治疗，同时用药物增加PIF活性，抑制PRL的分泌，降低血PRL，达到阻止溢乳、诱发排卵、恢复月经和防止性器官萎缩等目的。微腺瘤多首选药物治疗；药物治疗失败或不能耐受时改为手术治疗。大腺瘤也可首选药物治疗，当有神经压迫和耐药时考虑手术治疗，当手术、药物治疗不成功时改为放疗。病因治疗主要包括：①药物引起者应停药，一般可自然恢复；若停药半年后，月经仍未恢复，需用其他药物治疗。必须继续使用药物者可减小剂量并定期监测PRL，如果明显升高应更换药物。②原发性甲状腺功能减退者用甲状腺激素制剂替代治疗，不宜盲目用溴隐亭治疗，如单用溴隐亭可通过下丘脑抑制TSH分泌，使病情加重。③颅内肿瘤患者根据病情采用手术切除或放射治疗。对垂体PRL瘤合并不孕者，单纯药物治疗优于手术及放射治疗。④巨腺瘤出现压迫症状时，溴隐亭治疗无效或无激素分泌性垂体瘤且D₂受体减少者，宜手术治疗，手术前后配合溴隐亭治疗可提高疗效。

（二）麦角生物碱衍生物或多巴胺受体激动剂治疗

溴隐亭适用于各种类型高PRL血症，也是垂体腺瘤（微腺瘤或巨腺瘤）的首选疗法，尤其适合于年轻不孕患者希望生育时的治疗。一般从小剂量开始，1.25~2.5mg/d，根据血PRL、症状及基础体温变化判断疗效并调整用药剂量，当增至5mg/d以上时需分次服用，最大剂量30~40mg/d。不能耐受口服治疗及对药物的不良反应特别敏感者可阴道给药。溴隐亭从阴道能100%吸收，且可避免首过肝脏作用，胃肠道不良反应少，半衰期长达24小时，故用量小，每晚置入阴道1片（2.5mg）即可，治疗量通常为2.5~15.0mg/d，少数溴隐亭抵抗病例需加大剂量。大约5%~10%的患者对溴隐亭治疗无反应，称为溴隐亭抵抗，是指溴隐亭15mg/d至少治疗3个月，血PRL仍未正常或肿瘤未缩小或血PRL下降仍<50%。目前认为，对溴隐亭反应性的下降与垂体细胞膜上DA受体数目减少有关。对于溴隐亭抵抗的患者可采取换用另一种DA受体激动剂，如卡麦角林、喹高利特或增大药物剂量（前提是患者对加大的药物有反应及无不良反应增加）等方法；亦可采取手术或放射治疗。

（三）促排卵、手术及放疗

单纯溴隐亭治疗不能成功排卵和妊娠者，可采用以溴隐亭为主，配合其他促排卵药物的综合疗法。经蝶窦手术逐渐成为垂体瘤的主要手术治疗方式，尤其内镜辅助切除垂体瘤具有创伤小、安全、手术切除率高、术后并发症少等优点。经鼻蝶入路垂体瘤切除术适用于蝶鞍内生长的肿瘤。垂体放疗有一定效果，可缩小肿瘤体积，降低血PRL水平。手术治疗失败后，放疗可使11%的患者的血浆PRL降到正常。由于药物治疗或手术治疗可取得满意效果且放疗会受到放射剂量的限制和易损伤周围神经与脑组织，故不作为垂体PRL瘤的主要治疗手段，但可作为术后残留或肿瘤复发的辅助治疗。