卵巢性闭经是由于卵巢内源性雌激素缺乏而发生的闭经。引起卵巢内源性雌激素缺乏的原因有先天性卵巢发育不全、卵巢功能缺陷、卵巢激素分泌周期异常、卵巢结构破坏以及卵巢肿瘤等。人工周期试验阳性,血促性腺激素水平增高。
引起卵巢性闭经的常见主要病因有:①先天性无卵巢或卵巢发育不良(少见);②卵巢被破坏,如手术、放疗、炎症;③卵巢肿瘤:有些卵巢肿瘤可产生雄激素,通过抑制卵巢功能而导致闭经;④卵巢早衰:40岁前闭经者伴不同程度的更年期症状。
(一)其他疾病引起继发性闭经
1.多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)又称Stein-Leventhal综合征,PCOS是引起生育期女性继发性闭经的最常见原因。
2.自主神经性卵巢功能障碍综合征
即Curtius typeⅡ综合征或称卵巢功能异常综合征、副交感神经紧张综合征、血管运动神经失调综合征等,其病因未明。有人认为,卵巢神经功能障碍,抑制间质组织分泌,导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调,出现卵巢功能不全的表现。临床表现主要是:①卵巢功能不全的表现:如闭经、月经过多、月经不调、生殖器发育不全等;②自主神经功能失调的表现:如手足厥冷、肢端发绀、无力、易出汗、血管神经性水肿等;③其他表现:如习惯性便秘、肠胃功能紊乱、血管紧张性间歇性跛行和大理石样皮肤改变等。
3.卵巢过度抑制综合征
病因为长期口服避孕药导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能过度抑制,引起卵巢分泌雌激素减少,子宫内膜变薄和分泌功能改变,出现月经稀少以至闭经,重者可长期闭经。本征诊断的临床表现主要为继发性闭经,大部分妇女在服用避孕药后均有月经减少、经期缩短,可闭经1个月;服药4~5个月者可闭经1~3个月;但一般都能自行恢复。6个月仍不恢复可考虑为药物过度抑制,同时出现乏力、食欲不振、恶心、头痛、头晕、色素沉着、乳腺胀痛、白带增多、黄褐斑及腓肠肌痉挛等症状。有的可出现溢乳,但闭经和溢乳不一定同时出现。由于长期服用避孕药致使卵巢过度抑制而萎缩,停药后也不能马上恢复,重者可长期闭经导致不育。诊断时应常规询问服药史,必须排除正常妊娠。对闭经溢乳者,应检查肾上腺皮质和甲状腺功能,必要时,加做蝶鞍摄片、肾上腺影像及LH-RH兴奋试验以帮助诊断。
4.运动性闭经
运动性闭经(exercise-related amenorrhea)常见于女性运动员,由于长时间参加剧烈的体育训练和比赛活动,使下丘脑-垂体功能出现异常,引起月经初潮推迟、暂时性月经紊乱或闭经。在长跑运动员中闭经的发生率可高达90%,而芭蕾舞演员则高达79%。运动训练使血中的去甲肾上腺素和肾上腺素增高,后者对下丘脑-垂体-卵巢轴产生作用;运动应激使CRH/ACTH分泌亢进,皮质醇增高,后者可致使GnRH及促性腺激素功能下降,导致生殖功能紊乱,同时雄激素上升,对下丘脑和垂体产生反馈抑制作用,使FSH降低,导致卵泡发育差,E2亦下降,而CRH分泌亢进亦使内源性阿片肽活性增强,抑制GnRH、促性腺激素和卵巢的甾体激素分泌;过度的大负荷训练加上饮食对脂肪的控制,使体脂减少过度,以至不能维持月经和排卵。根据患者的运动史和上述表现及有关检查,此症不难诊断,但应排除器质性疾病。
5.更年期综合征
更年期综合征(climacteric syndrome,menopausal syndrome)是标志妇女由中年向老年过渡的自然生理过程。随着卵巢的排卵和卵泡的闭锁,E2和E1水平明显减少,孕激素不能合成,睾酮及雄烯二酮均减少。在垂体,由于失去了上述激素的反馈抑制作用,FSH、LH及PRL升高伴FSH/ LH≥1(表明卵母细胞完全消失,是绝经的标志)。卵巢和垂体激素的上述变化引起下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调,导致新陈代谢障碍、自主神经功能紊乱、雌激素靶器官的萎缩和退行性变,以至出现躯体及神经症状。
(二) 手术/放疗/化疗/感染导致卵巢毁损
1.手术
切除一侧卵巢组织后,卵巢分泌的激素下降,使FSH升高,骨质疏松及更年期症状出现的机会增加。
2.放疗
腹部及盆腔放射剂量>8Gy可引起卵巢性闭经;20~30Gy大多发生永久性卵巢功能衰竭;2.5~8Gy可能发生暂时性或永久性卵巢功能衰竭,即使恢复或保留卵巢功能,卵泡储备功能也下降。≤1.5Gy则无明显影响。
3.化疗
化疗药物尤其是烷化剂对生殖细胞有损害作用。患者有月经紊乱,以闭经多见,经激素检查亦有卵巢功能衰竭。治疗开始时年龄较大的患者和使用环磷酰胺(CTX)累积剂量高的患者更易发生。年轻的患者化疗后恢复卵巢功能的可能性大。
4.感染
儿童期、青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部丧失,造成卵巢性闭经。严重的结核性、淋菌性或其他化脓性盆腔炎亦破坏卵巢组织,造成卵巢功能减退。
5.其他环境因素
如大量使用杀虫剂可损伤生殖细胞。有资料表明,吸烟嗜好(吸烟年数)与绝经年龄呈负相关。提示吸烟女性发生卵巢性闭经的危险性增加。
6.POEMS综合征
POEMS综合征是一种少见的浆细胞克隆增生性疾病,多数伴有多发性神经病(polyneuropathy)、器官肿大(organomegaly)、内分泌病(endocrinopathy)、M蛋白(m-protein)和皮肤改变(skin changes),病变与浆细胞分泌大量的VEGF和淀粉样物质沉着有关。近年主张用干细胞移植(stem-cell transplantation)和化疗治疗本综合征。
(一)无生育要求者采用雌激素替代治疗
卵巢衰竭者多病程迁延,治疗困难,应根据患者的个体情况分别处理。治疗越早,卵巢功能恢复的可能性越大。雌激素替代治疗(ERT)可促进并维持第二性征及正常的女性心理,防止骨质疏松及冠心病。加用孕激素以抵消长期ERT的不良反应,保护子宫内膜,避免子宫内膜癌的发生。
(二)有生育要求者行生育诱导治疗或辅助生育
POF恢复排卵及妊娠多发生于HRT期间或之后,提示雌激素有助于促进衰退卵巢内残留卵泡发育的功能。
1.诱导排卵
由于高水平的促性腺激素可导致自身受体量下降,故给予外源性GnRH-A,抑制内源性FSH至绝经前水平,促使卵巢卵泡生长同步化(synchronization),当停药抑制撤除时,快速升高的FSH可刺激卵泡发育而排卵。闭经后诱导排卵的基础是以雌激素或GnRH-A来抑制FSH水平。FSH值与诱发排卵成功率的关系显示FSH>30U/L成功率明显下降,>50U/L则更难。另外,还与闭经的时间有关,病史<1年者在治疗后的排卵率与妊娠率明显高于>1年者。卵巢功能衰退患者用氯米芬治疗的效果差,用药后内源性FSH的进一步升高可加速卵巢功能衰退,故不宜用本药促进排卵。
一般主张使FSH维持在5~10U/L为宜,不宜抑制过度。Kaufmann主张在撤退性出血第5天开始,结合型雌激素1.25mg或美雌醇(炔雌醇甲醚)0.08mg连续14天,继之加用甲羟孕酮5mg/d,共7天;如此进行3~4个周期,停药1~2个月,观察有无排卵。GnRH-A疗法:给予GnRH-A约900μg/ d,使垂体降调节,在FSH降至20U/L左右时,可见卵泡发育,一般服药2~5周,当FSH降至<20U/L时,可给予足量HMG/ HCG,通常HMG为常用量的2~4倍(300~600U/d),往往需给药10天以上。但对FSH>50U/L,补充雌激素仍不能使FSH下降者,不宜使用HMG。
2.免疫抑制
由于POF(20%)可有自身免疫因素,故对自身免疫性POF及ORS,在上述治疗的同时并用糖皮质激素或血浆置换,大部分患者可能有暂时性改善。
3.辅助生育
卵子赠送为POF患者的生育提供了可能的途径,尤其是染色体异常者,可借此获得正常后代。