大约在11～12岁时，多数男孩将会出现身高激增、声调变低、胡须生长及外生殖器迅速增大等男性第二性征，此为正常男性青春期发育。事实上，青春期发育并非为一突发的生理事件，而是从出生时就已开始，贯穿整个儿童时期，逐渐向成年转变的连续过程。

一般来说，男孩年龄达到14周岁或超过同龄男孩人群青春期发育平均年龄2个标准差时，若仍无睾丸体积明显增大迹象和（或）无第二性征发育的征兆，则应考虑为男性青春期发育延迟（delayed puberty）。临床上，性早熟以女性为多见，青春期发育延迟则以男性为主。

正常青春期发育的启动，受到大脑皮层、下丘脑-垂体-睾丸轴、众多神经递质和细胞因子等诸多因素的精细调控。

在青春期前，下丘脑-垂体-睾丸轴处于相对静息状态。伴随着生长发育，机体内能量积累逐渐增加，脂肪组织含量逐渐增多，脂肪细胞所分泌的瘦素达到一定的浓度时，大脑皮层对下丘脑-垂体-睾丸轴的抑制作用逐渐解除，伴随着下丘脑脉冲性地分泌促性腺激素释放激素，垂体脉冲式分泌促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）的频率逐渐增多，且幅度增大。

FSH主要作用于睾丸的支持细胞（Sertoli cells），使其分泌大量的雄激素结合蛋白，其与雄激素尤其是大量的睾酮相结合，使睾丸组织内局部睾酮浓度高出血液数百倍的微环境。

LH则主要作用于睾丸间质细胞（Leydig cells），促进其合成和分泌大量的以睾酮为主的雄激素。睾酮促进第二性征的发育以及精子的发生与成熟。

青春期的启动需要能量储备，当机体能量积累到一定程度，便可以通过脂肪组织所分泌的瘦素等化学信使传递信号，解除大脑皮层对下丘脑-垂体-睾丸轴的抑制。以上环节中的任何缺陷，如瘦素缺乏或瘦素受体功能异常，都可能导致暂时性青春期发育延迟或永久性性腺功能减退症。

1. 体质性青春期发育延迟

可以看做正常青春期发育变异的极端类型。此类患者，出现青春期发育时间晚于普通人群，大多数仅延迟2～3年，但也有极个别患者，其青春期发育时间可延迟到20岁左右才能自发出现，但不能完全排除这些患者存在潜在慢性系统性疾病的可能。

尽管此类患者有青春期发育启动时间推后，但最终都可自主地完成青春期发育的全过程。由于正常青春期发育起始年龄一直存在群体的动态变化趋势和明显的个体差异，因此很难给体质性青春期发育延迟划定一个绝对有效的年龄界限。

关于体质性青春期发育延迟的机制，目前尚未完全阐明。很多患者呈现出体质性青春期发育延迟的家族性集聚现象。因此，推测体质性青春期发育延迟和遗传基因有关，以常染色体显性遗传可能性大，但其外显率不一，基因的具体定位目前也不明确。

不少研究提示，体质性青春期发育延迟患者的基础代谢率高于普通人群，推测能量的负平衡可能是体质性青春期发育延迟的原因之一。

2. 功能性低促性腺激素性性腺功能减退

全身性慢性疾病和营养不良患者，在原发疾病得到恰当的治疗以及营养状态改善后，可恢复青春期发育。

其青春期发育延迟的原因，一方面可能和机体能量消耗过多或储备不足有关；另一方面也可能和疾病相关的炎症介质作用于中枢神经系统，从而抑制下丘脑-垂体-睾丸轴的启动有关。

（1） 低促性腺激素性性腺功能减退症：

由于下丘脑或垂体功能异常所致。下丘脑或垂体功能障碍，均导致垂体分泌促性腺激素不足，进而出现睾丸功能减退。常见病因包括特发性低促性腺激素性性腺功能减退症、遗传基因病变所致的Kallmann综合征、Laurence-Moon-Biedl综合征、Prader-Willi综合征、垂体和下丘脑部位及其附近区域占位性病变、炎症、外伤（包括出生时难产）或放射治疗等物理化学因素所致的损伤。根据理化损伤出现时间的早晚和严重程度的不同，临床上可表现为已经启动的青春期发育终止、青春期发育迟缓或完全没有青春期发育。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症是指不明原因、选择性腺垂体促性腺激素细胞功能障碍，使其分泌FSH和（或）LH不足或缺乏，导致青春期发育异常，而腺垂体其他激素分泌功能可完全正常。

（2） 高促性腺激素性性腺功能减退症：

系因睾丸自身功能障碍所致。临床表现为青春期发育延迟、青春期发育不完全或青春期不发育。临床常见病因有染色体核型异常所致的Klinefelter综合征、先天性性腺发育不全或缺如以及睾丸外伤等。一些少见的影响睾丸雄激素合成酶活性的遗传性疾病，如17α-羟化酶缺乏症，也可导致不同程度的睾酮合成障碍。若胚胎期雄激素作用不充分，常导致性分化异常，出现假两性畸形；青春发育期雄激素缺乏，则出现青春期发育延迟或青春不发育。

男性青春期发育延迟，根据其延迟时间的长短或将来有无自主青春期发育，可将其分为暂时性青春期发育延迟和永久性青春期发育延迟两大类型。

临床上则常按照男性青春期发育延迟的发病机制，将其分为如下三类：

1. 体质性青春期发育延迟（constitutional delay of puberty，CDP）

也称为体质性生长和青春期发育延迟。此类为暂时性青春期发育延迟，与遗传因素有关，常有家族史，患者的父亲和（或）母亲也常常有青春期发育延迟的经历。

2. 功能性低促性腺激素性性腺功能减退症

常因慢性系统性疾病如糖尿病、哮喘等或营养不良所导致的下丘脑-垂体功能障碍所致。去除全身性慢性疾病的影响之后，可恢复正常的青春期发育。因此，该类也为暂时性青春期发育延迟。

3. 男性性腺功能减退症（male hypogonadism）

主要包括下丘脑-垂体功能先天发育异常或后天疾患所致的低促性腺激素性性腺功能减退症，以及睾丸组织自身病变所致的高促性腺激素性性腺功能减退症两种类型。前者又被称为继发性性腺功能减退症，后者则亦被称为原发性性功能减退症。两者均为永久性男性青春期发育延迟。该类疾病患者，不经治疗终生都不会有第二性征的发育。由于睾丸功能几乎相伴男性一生，因此永久性的男性性腺功能减退症患者，需要进行终生的、生理剂量的性激素替代治疗。

对男性青春期发育延迟患者进行治疗的主要目的是：促进男性第二性征的发育；解除患者及家长对患者偏离群体体像的担忧；使患者获得成年后最大的终身高。如果男孩达到14周岁，仍无青春期发育征象者，应对其进行相关检查和生长发育的评估，以明确青春期发育延迟的可能原因，并据此制定下一步治疗方案。体质性青春期发育延迟、全身性慢性疾患所致功能性低促性腺激素性性腺功能减退症、低促性腺激素性性腺功能减退症和高促性腺激素性性腺功能减退症，是青春期发育延迟常见的四种主要原因。其中，低促性腺激素性性腺功能减退症与体质性青春期发育延迟的临床表现和性激素检测结果十分相似。因此，要对二者做出明确的鉴别诊断，往往存在诸多困难。可是，临床上对这两种情况的处理方法却截然不同。前者需要用雄激素或促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素进行终生替代治疗；而后者即使不经任何治疗，将来也会有自主发育。因而对青春期发育延迟的患者应根据每一个体的具体情况，决定是否需要进行药物治疗干预或仅只是随访观察。

低促性腺激素性性腺功能减退症患者既可用雄激素制剂治疗以促进男性第二性征的发育，也可用促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素来进行治疗，促进其睾丸的发育，自身合成并分泌雄激素，以及生成精子；对高促性腺激素性性腺功能减退症患者来说，一般没有生育能力，其体内促性腺激素水平已经升高，再用促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素治疗无效，只能终生用雄激素替代治疗。

（一） 体质性青春期发育延迟的治疗

如果体质性青春期发育延迟的诊断已经明确，可以对患者进行随访观察，一般不需要药物治疗。

若患者骨龄已达到12岁（相当于男性青春期发育启动时的骨骼年龄）左右时，可每3～6个月随访1次，观察第二性征发育的演进过程。

随访时需采血测定LH、FSH、T和（或）E₂水平、X线摄片骨龄像评估骨龄大小，并用Tanner分期法甚至用照相法详细记录患者第二性征发育情况，尤其要注意睾丸体积大小的变化。如出现睾丸体积逐渐长大，并且血T水平稳步升高，则可继续随访观察。如此，大多数患者在半年到1年内多会出现明显的青春期发育。

如果男孩血T＞0.7nmol/L，也提示患者在随后的半年左右会出现明显的青春期发育。

实际临床工作中，体质性青春期发育延迟往往只是一个排除了明显的器质性疾病后所下的一个推测性的诊断。也就是说，除非在以后的随访过程中已经看到患者自主出现了明确的青春期发育，否则，要确诊患者为体质性青春期发育延迟并判定患者将在随后几年内就一定会自发地出现青春期发育，确实还存在有很大的不确定性。

如果患者青春期发育的时间明显晚于同龄人，骨龄明显落后于实际年龄，家长及患者对生长发育有担心，并因此影响到患者的社会-心理健康。在这种情况下，如果能够排除系统性慢性疾病和其他内分泌疾病，起始时可以用小剂量雄激素替代治疗，促进患者身高增加和第二性征发育。治疗3～6个月后停药观察3～6个月，若仍无青春期发育的迹象，可如此再重复1～2次。

大量的临床观察证实，间断性、小剂量雄激素治疗，一般不会明显促进骨龄的增加，也不会影响将来成年后的终身高。此外，从小剂量逐渐过渡到大剂量的雄激素治疗方案，还可避免因起始大剂量雄激素治疗而患者对雄激素存在过度敏感所导致的阴茎痛性勃起。

小剂量雄激素治疗方案：口服十一酸睾酮胶丸，每次40mg，每天1～2次餐后口服的治疗方案。由于十一酸睾酮胶丸口服后以乳糜微粒的形式通过肠道淋巴管吸收，因此食物中含有一定量的油脂成分可帮助提高其生物利用度和疗效。

在用雄激素替代治疗的过程中，应密切观察睾丸体积变化。一旦发现睾丸体积大于4ml，应停止雄激素替代治疗，进一步观察患者自发青春期发育程度和性激素水平变化。

如果停药后，患者睾酮水平稳步升高并停留在成人水平，则体质性青春期发育延迟的诊断明确。如果雄激素替代治疗1年以上，患者睾丸体积仍无明显增大，提示低促性腺激素性性腺功能减退症诊断可能性极大，患者需要终身进行雄激素或促性腺激素替代治疗。

应尽量模仿正常男性青春期发育雄激素分泌的生理模式，雄激素的剂量也应逐渐增加，直到3～4年之后，血睾酮浓度达到成年男性水平。

研究表明，体质性青春期发育延迟的患者，给予小剂量雄激素替代治疗，有助于促进第二性征发育和青春期的启动。小剂量雄激素替代治疗，不会对患者自身的下丘脑-垂体-睾丸轴产生明显抑制作用。和未接受小剂量雄激素替代治疗的患者相比，两组之间在最终身高、骨密度、体脂含量等人体学指标方面无明显差异。

随访观察和小剂量雄激素替代治疗，都是治疗体质性青春期发育延迟的合理方案。

（二） 慢性疾患或营养不良导致青春期发育延迟的治疗

治疗重点在于明确和去除原发病因，改善患者的营养状态，增加患者的体重。

一般情况下，病因去除或营养状态改善后，青春期发育会自发出现，并表现出追赶生长现象，身高的增长速度出现一过性加快，回归到同龄男孩的正常生长曲线范围之内。

甲状腺功能减低的患者，在甲状腺激素水平纠正到正常以后，生长速度明显加快，最终身高和青春期发育均与同龄人相近似。

（三） 低促性腺激素性性腺功能减退症的治疗

特发性低促性腺性性腺功能减退症患者可先予小剂量雄激素治疗，以促进男性第二性征发育，3～4年内过渡到充足的成年剂量，以维持男性的性功能。在长期随诊中需要观察睾丸体积的变化，一旦发现睾丸体积明显增大，应及时停止睾酮替代治疗，重新评价患者的下丘脑-垂体-睾丸轴的功能。

成年男性患者可用十一酸睾酮注射剂，每次250mg肌内注射，先每月注射1次，然后根据血睾酮水平，调整用药时间为每间隔25～45天肌内注射1次。如此，可将血睾酮水平始终维持在正常低限值以上，又不至于超过睾酮水平正常高限值。

对于身材明显矮小的患者，应考虑到腺垂体功能减退，同时还存在生长激素、甲状腺激素或肾上腺皮质激素缺乏的可能性。在明确诊断后，首先予以肾上腺皮质激素和甲状腺激素替代治疗，然后予以生长激素治疗，最后才考虑雄激素替代治疗，以达到解决患者成年终身高问题的目的。

成年已婚的低促性腺激素性性腺功能减退症患者，若有生育子女的要求或十分在意自身睾丸体积的大小，可以接受hCG/FSH联合治疗，以促进其自身睾丸组织的生长发育，使其恢复合成和分泌雄激素功能同时，启动精子的发生和成熟，以达到解决患者想生育自己的后代的愿望。

一般来说，先前是否经历过雄激素治疗，不影响随后的促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素治疗的疗效。对大多数低促性腺激素性性腺功能减退症患者来说，从药物经济学的角度出发，可采用先用雄激素治疗以解决患者的第二性征的发育以及获得性生活的能力，然后再用促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素治疗方案解决患者生育问题。如此治疗方法，较为经济适用。促性腺激素治疗可以成功地达到解决第二性征发育的目的。但是，要想达到有充足数量的精子生成并恢复通过自然性交的方式达到生育的目标则较为困难。

若为部分性低促性腺激素性性腺功能减退症患者，在开始促性腺激素治疗之前的睾丸体积就已接近或大于4ml，或经促性腺激素治疗后睾丸体积迅速增大到8ml以上的患者，则通过自然性交方式获得生育的可能性较大。

经促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素治疗后，虽有一定数量的精子生成，但精子浓度＜20×10⁶/ml，或精子质量不高，通过自然性交途径始终无法使女方妊娠的患者，可考虑采取辅助生殖技术。

（四） 高促性腺激素性性腺功能减退症的治疗

高促性腺激素性性腺功能减退症的根本病变在于睾丸组织本身，因为睾丸功能衰竭，导致垂体分泌的FSH和LH水平显著升高，因此诊断起来并不困难。

临床上常见疾病有Klinefelter综合征，腮腺炎感染后的睾丸炎及自身免疫性睾丸炎等。此类患者只能用雄激素终身替代治疗，其原则和具体方案与低促性腺激素性性腺功能减退症患者雄激素治疗方案相同。

因为此类患者睾丸功能已经衰竭，因此一般没有生育的可能性。偶有少数患者因睾丸组织功能损害较轻，可能有生育能力。

与低促性腺激素性性腺功能减退症不同，对高促性腺激素性性腺功能减退症给予FSH和hCG治疗不能促进第二性征的发育，更无助于生育能力的恢复。