英文名称 ：late onset hypogonadism in males

迟发性睾丸功能减退症（late onset hypogonadism in males，LOH）是一种临床状态，属于男性性腺功能减退症中的一种，因LOH的临床诊断与治疗的特殊性，故予以专门介绍。

LOH是一种与年龄相关的成年与老年男性疾病。男性50岁后，下丘脑-垂体-睾丸轴的功能减退，血清睾酮水平下降，并因此出现多个器官或系统的功能异常表现。LOH曾称为男性更年期（male climacteric，male andropause）综合征、老年男性部分性雄激素缺乏（partial androgen deficiency in the aging male，PADAM）综合征或雄激素缺乏（androgen deficiency in the aging male，ADAM）综合征。

2002年，国际老年男性研究会（ISSAM）将这一综合征命名为LOH，并得到国际男科学学会（ISA）和欧洲泌尿科学会（EAU）的认同，主要原因是睾丸雄激素的合成和分泌减少，但由于男性血清性激素结合球蛋白（SHBG）水平随增龄而升高，下丘脑-垂体也出现相应变化，患者往往同时伴有FSH和LH升高及GH和IGF-1下降。有些患者还伴有褪黑素（melatonin）和TSH水平下降，而皮质醇相对升高。因而，LOH并非经典的成年原发性睾丸功能减退症。

雄激素包括睾酮、二氢睾酮、脱氢异雄酮（DHEA）、硫酸脱氢异雄酮（DHEAS）、雄烯二醇和雄烯二酮。雄激素促进氮潴留，维持精囊腺和前列腺生长与分化以及男性第二性征与性功能等作用。在一些器官和组织（如肌肉、骨骼和睾丸），睾酮直接通过雄激素受体（AR）发挥作用；在一些外周组织（如外生殖器、附性腺器官和皮肤），睾酮在2型5α-还原酶（SRD5A2）的作用下，转变为二氢睾酮再发挥作用；而在另一些组织（如脂肪组织），睾酮经芳香化酶转化为E₂，并通过雌激素受体（ER）发挥作用。

雄激素缺乏与动脉硬化的关系复杂，目前仍无结论性意见。雄激素治疗可提升高密度脂蛋白-胆固醇水平，雄激素缺乏患者常伴有甘油三酯、胆固醇、LDL-C升高和HDL-C降低，经用雄激素替代治疗后血脂谱改善。冠心病男性在冠状动脉内注射生理剂量睾酮时，可以引起冠状动脉舒张和血流增加。冠状动脉病患者的血浆睾酮水平显著降低，而且与冠状动脉狭窄的程度呈负相关。血浆睾酮水平降低可引起甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，这种改变与年龄、体重或体重变化、运动和酒精摄入无关。横断面流行病学调查显示，男性内源性睾酮与HDL-C呈正相关，这些事实表明生理量的雄激素能拮抗动脉硬化。

此外，睾酮降低是冠心病的危险因素，睾酮还影响脂质代谢，增加红细胞数量，维持骨量。睾酮对骨骼、肌肉、脂肪、情绪和认知功能、性欲和自发阴茎勃起、血液和心血管等器官和系统都有重要的生理作用。

1.睾酮补充治疗无禁忌证的低雄激素血症

中老年男性出现上述临床症状，并有血清雄激素［游离睾酮、睾酮总量、生物活性睾酮、TSH和/或游离睾酮指数］水平降低时，可给予睾酮补充治疗，其获益有：

（1）增加骨密度

1项随机双盲安慰剂对照研究显示，108例65岁以上、血清睾酮水平低于475ng/dl和腰椎BMD减低的患者，用阴囊睾酮贴剂治疗3年，治疗组腰椎BMD增高。

（2）增加肌量和减少脂肪

1项安慰剂对照研究的结果表明，70例65岁以上、血清睾酮水平低于350ng/dl的男性，每2周注射庚酸睾酮（testosterone enanthate），2mg/kg或200mg/d，历时3年，体能测定有显著改善，手握力显著增加，肌量增加3.77kg±0.55kg。

（3）改善情绪和认知功能

1项随机双盲安慰剂对照研究的结果显示，25例50～80岁男性每周肌肉注射庚酸睾酮100mg可以显著改善定向记忆（街区建筑标志和行走路线）和语言记忆（复述短故事）能力。

（4）改善性功能

1组406例血睾酮总量≤300mg/dl的患者随机应用睾酮凝胶50mg/d、100mg/d、贴剂或安慰剂治疗90天；与基线比较，100mg/d治疗者的性欲提高3倍，夜间勃起提高51%，性交次数提高39%。

（5）改善贫血

睾酮直接刺激骨髓干细胞和通过肾脏合成红细胞生成素使红细胞数量和血红蛋白水平增高。老年男性罹患轻度贫血较为常见，睾酮补充治疗有利于纠正贫血。

2.定期评价睾酮补充治疗的利弊

一般认为，前列腺癌或乳腺癌、红细胞增多症、严重睡眠呼吸暂停综合征、良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻或严重心脏或肝功能衰竭患者禁忌使用睾酮补充治疗。但是权衡睾酮补充治疗的利弊和进行个体化治疗可能更为重要。患者对自己罹患疾病的诊断、拟采取的治疗方案、治疗的获益和风险以及监测措施等问题有知情权，接受治疗者原则上应签署知情同意书。

（1）前列腺癌

461例接受睾酮替代治疗的患者前列腺癌的发生率为1.1%，与普通人群的发病率没有显著差异。前列腺癌患者在根治性前列腺切除术治愈后，只要血清PSA始终不能测出，不是睾酮替代治疗禁忌证。

（2）良性前列腺增生

前列腺组织中的睾酮浓度，特别是二氢睾酮浓度显著高于外周血中的浓度，睾酮补充治疗适当提高血清睾酮水平，对前列腺内的睾酮浓度不会产生很大影响，无论对象是LOH患者还是正常人，都不会增加BPH的发病率。

（3）肝损害

以前曾报告烷基化睾酮有明显的肝毒性，可引起肝功能异常，胆汁淤积性黄疸和肝肿瘤。现在临床应用的睾酮酯类，无论是口服剂还是注射剂，均没有明显的肝毒性。

（4）红细胞增多症

有轻度贫血的老年男子，睾酮补充治疗有利于纠正贫血。而没有贫血的患者，红细胞和血红蛋白会增高，特别是使用超生理剂量睾酮时。一旦发生红细胞增多症，应该减少睾酮剂量或停药。

（5）心血管疾病

如果雄激素具有促进动脉粥样硬化的作用，冠心病患者的血清睾酮水平必然是增高的，而实际检查结果却是减低的。老年男子内源性雄激素水平降低将增加发生动脉粥样硬化的危险。随机双盲安慰剂对照研究表明，外源性睾酮补充治疗可以显著改善慢性稳定性心绞痛男性患者的心绞痛发作。男性和女性的心血管病发病率不同的原因未明，有关睾酮对心血管系统的作用研究发现，男性增龄后的血睾酮降低与心血管并发症增加相关，另一方面，男性滥用雄激素又可诱发心脏性猝死。

3.出现明显不良反应者停药

睾酮补充治疗的初始3个月为试验治疗期，如果补充外源性睾酮后，症状明显改善，提示症状与睾酮水平降低有关，可以长期治疗。如果症状没有明显改善，应停止治疗，重新查找病因。

随访和监测的方法是：

（1）治疗的第1年每3个月随访1次，以后6～12个月随访1次。

（2）开始治疗前应进行1次全面实验室检查，包括血压、直肠前列腺指检（DRE）、血清前列腺特异抗原（prostate-specific antigen，PSA）、肝功能、血象和血清睾酮测定，以后第6～12个月复查1次。

（3）监测的重点是前列腺癌，DRE加PSA可早期预测约50%的前列腺癌。当血清PSA＞4ng/ml或DRE有结节时，应施行超声指导下的前列腺活检，以进一步明确诊断。

（4）睾酮补充治疗过程中出现排尿梗阻症状加重、DRE发现结节或上述PSA指标超标时，应该终止治疗，直至前例腺癌得到排除。

4.生长激素治疗尚无统一意见

如果患者伴有GH缺乏，可同时给予GH替代治疗，但生长激素释放激素（GHRH）与生长激素释放肽（GHRP，GH-releasing peptides）和IGF-1的疗效尚不肯定。据报道，用GH替代治疗（30μg/kg，每周3次）6个月可升高血清IGF-1水平、肌肉容量和脊椎骨密度。但长期应用的风险是：

（1）因水肿而诱发心衰。

（2）使已有糖尿病倾向的患者的糖耐量减低或演变为2型糖尿病。

（3）引起头骨骺脱位或股骨头滑脱而致跛行或髋部及膝部疼痛。

（4）白血病患病率增加，肿瘤复发。

（5）可能导致腕管综合征、男性乳腺发育。

虽然尚未批准GH用于抗衰老（antiaging）治疗，但其应用广泛。生长激素研究学会（Growth Hormone Research Society，GRS）指出，不推荐用GH或GH促分泌剂或睾酮预防衰老。

5.SARM和DHEA可能成为治疗新选择

选择性雄激素受体调节剂（selective androgen receptor modulators，SARMs）可提高性腺功能，减轻雄激素缺乏的症状，尤其适应于伴有骨质疏松和前列腺肥大者的治疗。研究发现，DHEA替代治疗可获得与睾酮相似的疗效。给予50～100mg/d的DHEA，3～6个月后可明显增加性激素和IGF-1的血浓度，生活质量与体力明显改善，未发现明确不良反应。但长期应用DHEA对卵巢、前列腺等性激素依赖性肿瘤的发生风险仍有待进一步观察。