英文名称 ：apparent mineralocorticoid excess

表观盐皮质激素过多（apparent mineralocorticoid excess，AME）是由于Ⅱ型 11β-羟类固醇脱氢酶（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type Ⅱ，Ⅱ型 11β-HSD2；CYP11B2）基因缺陷所致盐皮质激素代谢紊乱综合征，为遗传性低肾素性高血压的一种。11β-HSD2是催化皮质醇转化为皮质素（cortisone）的关键酶。在肾脏和胎盘，此酶的活性保护了MR不被皮质醇占用。CYP11B2基因突变导致AME和胎儿宫内发育迟缓，而CYP11B1缺陷引起表观皮质素还原酶缺陷症（apparent cortisone reductase deficiency）、胰岛素不敏感及向心性肥胖。以前，AME被归入Ⅱ型醛固酮不敏感综合征（Ⅱ型假性低醛固酮症，PHA-Ⅱ）中，继1992年鉴定的糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症和1994年确定的 Liddle综合征后，AME是阐明病因的第3种单基因遗传性高血压综合征。本征的盐皮质激素过多是由于肾小管上皮细胞中的11β-HSD2活性过低，使MR被过多的皮质醇结合所致。盐皮质激素的生物学作用表达过度并非盐皮质激素本身过多（血浆盐皮质激素下降）引起。盐皮质激素过多是一种临床假象。

1型11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD1）转化皮质素为皮质醇，而 2型11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD2）是转化皮质醇为皮质素的单向NAD依赖性脱氢酶（生成皮质素的Km=50nM，为11β-HSD1的100倍；生成皮质酮的Km=5nM）。11β-HSD2主在盐皮质激素反应性组织（如肾脏、唾液腺、皮肤、胎盘、结肠和某些恶性肿瘤）表达；肾脏的表达部位是皮质集合管、髓质和远曲小管。盐皮质激素受体与醛固酮、皮质醇或皮质酮均呈高亲和性（0.5~1nmol/L）结合。1型和2型11β-羟类固醇脱氢酶的作用底物与抑制剂见表1~表4。

表1 11β-HSD1的选择性底物

表2 11β-HSD1的选择性抑制剂

表3 11β-HSD2的选择性底物

表4 11β-HSD2的选择性抑制剂

（一）表观盐皮质激素过多

表观盐皮质激素过多是由于11β-HSD2活性不足，皮质醇不能正常转化为皮质素所致，临床上以低肾素低醛固酮和低钾血症性高血压为特征，常儿童起病。严重者可导致低钾血症性横纹肌溶解于肾性尿崩症；宫内胎儿可伴有宫内发育迟缓（IUGR）、身材矮小和出生后发育障碍。HSD11B2基因（16q22）长6.2kb，含5个外显子，引起AME的11β-HSD2基因突变位点见表5。

表5 引起表观盐皮质激素过多的11β-HSD2基因突变

续表

（二）11β-HSD2与恶性肿瘤

糖皮质减少抑制细胞周期，使细胞静止于G1期，肾上腺腺瘤、肾上腺腺癌、肺腺癌、ACTH分泌型小细胞肺癌细胞的11β-HSD表达由1型转化为2型（11β-HSD2），而这些细胞同时表达的是糖皮质激素受体而非盐皮质激素受体，因而更有利于肿瘤细胞的生长于转移。

（三）11β-HSD1

11β-HSD1是一种低亲和性 NADP（H）依赖性双向调节酶，既可催化皮质醇与皮质素之间的11-氧还原酶（主要）又可催化其脱氢酶（次要）反应，H6PDH和11β-HSD1相互作用调节局部皮质醇代谢，见图1~图3。HSD11B1基因长约30kb，含有6个外显子和4个内含子，编码292个氨基酸残基。CRD是一种三等位基因二基因病（tri-allelic digenic disease），即需要HSD11B1和H6-PDH基因的 3种突变才能引起本病（图2）。HSD11B1基因存在28种多态性，其中某些多态性可引起的11β-HSD1缺乏状态称为皮质素还原酶缺乏症。11β-HSD1与肥胖-胰岛素抵抗-代谢综合征的关系密切，Cushing综合征患者具有典型综合征的多种特征，肥胖者的腹部脂肪细胞表达11β-HSD1而非11β-HSD2，因而由皮质素转化为皮质醇的反应增强，而且皮质醇又反过来刺激11β-HSD1表达，引起中枢性肥胖和与和胰岛素抵抗。

图1 1型11β-羟类固醇脱氢酶

尿THF+alloTHF与THE的比值可间接反映11B-HSD1活性。THF：四氢皮质醇；THE：四氢皮质酮；allo-THF：allo-四氢皮质醇

图2 皮质素还原酶缺陷症（CRD）的HSD11B基因突变

CRD：皮质素还原酶缺陷症；A.HSD11B1基因突变；B.显示CRD是一种三等位基因二基因病（tri-allelic digenic disease），即需要HSD11B1和H6-PDH基因的三种突变才能引起本病

图3

A.糖皮质激素扩增1型11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD1）活性，还原皮质素；B.2型11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD2）通过灭活皮质醇活性而保护盐皮质激素活性；11β-HSD1的还原活性取决于局部H6PD提供的NADP（H）

（四）青光眼

眼睫状上皮细胞表达的11β-HSD1调节眼压和水代谢，使局部组织的皮质醇浓度高于皮质素14倍，因此，如果11β-HSD1的活性过强，可引起青光眼。甘珀酸（carbenoxolone）能抑制11β-HSD1活性，故可明显降低眼压。

（五）糖皮质激素引起的骨质疏松症

糖皮质激素引起的骨质疏松症（GIOP）的病因与骨吸收增强和骨形成被抑制有关。一些研究发现，破骨细胞和成骨细胞均表达GRα和MR，糖皮质激素对骨骼的不良反应通过作用于GR实现，骨骼组织也表达较多11β-HSD1和微量11β-HSD2。成骨细胞表达的11β-HSD1促进局部皮质醇合成，皮质醇再刺激成骨细胞增殖和分化。MG-63细胞分泌的促炎症因子IL-1β和TNF-α可抑制11β-HSD2活性，上调11β-HSD1表达。因而骨组织局部的糖皮质激素代谢特点决定了成骨细胞和破骨细胞的功能，同时也是骨骼对糖皮质激素个体敏感性差异和是否发生GIOP的重要原因。成骨细胞对11β-HSD1的敏感性与年龄相关，骨组织糖皮质激素以自分泌方式调节了增龄性骨丢失过程。

主要是对症处理，如补钾、降压和限盐饮食等。螺内酯无效，钙离子拮抗剂可能有部分效果。本征患者应避免应用糖皮质激素类药物，以防加重病情。本征较特异的治疗药物是阿米洛利，10~20mg/d，可明显增加Na⁺、Cl^-和尿酸的排泄，并间接降低血压。动物实验表明，皮质素-1受体阻滞剂可降低血压，阻止ET-1上调，可望成为AME的治疗途径之一。