英文名称 ：secondary hyperaldosteronism

中文别名 ：继醛症

继发性醛固酮增多症（secondary hyperaldosteronism，简称继醛症）是指肾上腺皮质以外的因素兴奋肾上腺皮质球状带，使醛固酮分泌增多的常见临床综合征，按病因分为两类。一类是使有效血容量减少的疾病，如肾动脉狭窄、充血性心衰、肝硬化、失盐性肾病、特发性水肿和滥用利尿剂等；另一类是与原发性肾素增多相关的疾病，如肾素瘤、Bartter综合征等。

（一）血管病变导致继醛症

肾血管性高血压是由于各种原因引起动脉粥样硬化、动脉肌纤维增生、大动脉炎、肾梗死、肾囊肿等所致的一侧或双侧肾动脉狭窄，是继发性高血压的最常见原因，肾血管性高血压（renovascular hypertension，RVH）在人群中的患病率为0.2%～5%，狭窄的肾动脉引起肾脏缺血，肾血流量和肾内压降低，通过压力感受器和化学感受器激活肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统，最后导致醛固酮分泌增加，引起或加重高血压。

尽管有些肾血管性高血压患者的血浆肾素（PRA）基础值正常，但用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可加重肾脏缺血，使肾素分泌增多。在给RVH患者口服50mg卡托普利，1小时后其血中PRA明显增高，其增高值明显大于服用卡托普利的原发性高血压患者，但同时应用β受体阻滞剂或老年性高血压也有此现象。另1项研究显示，40岁以上的高血压患者在服用卡托普利后，如PRA增加≥2.6ng/ml可确定肾动脉狭窄（敏感性100%，特异性78%）。尿减影测量比率（ratio of the attenuation measurements of urine，urine CT attenuation ratio）是发现和辨别肾动脉狭窄的可靠指标。

恶性高血压的肾小动脉痉挛致肾素和醛固酮分泌明显增加。由于血压迅速上升，引起肾小动脉痉挛而致PRA增加，继而导致明显的醛固酮分泌增加。在这个恶性循环中，血管紧张素-2（AT-2）已不能抑制肾素的释放，而低钠血症和低血容量是肾素释放的强烈刺激因素。

（二）有效血容量下降引起继醛症

1.肾脏病变

通过各种途径激活RAA，引起继发性醛固酮增多。肾病综合征患者因大量尿蛋白丢失，血浆蛋白减少，渗透压下降，有效血容量下降，激活RAA。慢性肾衰时，由于高钾刺激RAA，引起继发性醛固酮增多。但其醛固酮增高的症状往往被尿毒症掩盖。失盐性肾病、肾小管性酸中毒和Fanconi综合征是引起继醛症的常见原因。由于慢性肾炎和慢性肾盂肾炎等使肾髓质高渗状态受损，肾小管对钠的重吸收降低，引起低血钠和低血容量，尿钠排泄增高，常伴脱水和酸中毒。低钠试验中尿钾不减少，血钾不升。螺内酯试验不能改善低血钾和高血压。Ⅰ型肾小管酸中毒时，尿中丢失钠和钾盐，常伴有继发性醛固酮增多和明显低钾血症。

2.充血性心衰

因有效血容量下降引起醛固酮分泌增多。在正常电解质饮食和缺乏治疗的情况下，大多数充血性心力衰竭患者的醛固酮分泌率正常。但心衰时，肝脏清除醛固酮的能力减弱，血浆醛固酮增高，加之利尿剂应用，使血容量不足，兴奋RAA，高醛固酮血症较之血浆PRA增强及AT-2增多更为明显。

3.肝脏疾病

因有效血容量下降和醛固酮清除下降引起醛固酮增多。醛固酮主要在肝脏代谢，肝外仅占15%。肝硬化使血浆醛固酮增高与下列因素有关：①肝脏对醛固酮的清除代谢能力下降，血浆醛固酮半衰期由正常的30分钟延长至40～90分钟，血浆中主要由肝脏代谢产生的四氢醛固酮减少，而肾脏形成的18-葡糖醛酸醛固酮增加。②肝硬化伴有腹水和水肿，蛋白合成障碍，血浆蛋白减少，渗透压下降，体液从血管外渗，血浆有效容量减少，刺激肾小球旁细胞释放肾素，进而增加了肾上腺皮质球状带醛固酮的分泌。血浆醛固酮增高促进了钠的潴留，与正常人不同的是，肝硬化患者钠潴留的脱逸机制障碍，从而促进和加重水肿的形成。因此，醛固酮拮抗剂治疗肝硬化水肿常有效。

4.Bartter综合征

因钠的过度消耗、血容量不足引起肾素醛固酮增多。Bartter综合征患者的氯化钠（NaCl）呈过度消耗、血容量不足、肾小球旁细胞肥大、高肾素血症和继发性醛固酮增多为特点。有先天性和后天性两类。本征由于血管壁对AT-2、醛固酮、血钠的刺激缺乏反应，血压不升高，导致肾素持续分泌，醛固酮持续升高。

（三）激素或药物造成一过性继醛症

1.特发性水肿

可能是雌激素引起醛固酮增多的后果。特发性水肿患者的血浆醛固酮增高。轻度经前期水肿与月经周期明显有关，由于在黄体期PRA增强，醛固酮分泌增加。发病可能与雌激素增多引起的醛固酮增多有关。

2.肾素瘤

肾素瘤起源于肾小球入球小动脉球旁细胞，可分泌大量肾素，导致继发性醛固酮增多和严重高血压，多发于年轻患者，伴有严重的高血压和低钾血症，但不存在低血容量，PRA很高，常＞50ng/ml。因为肿瘤分泌不成熟肾素，前肾素显著增高，前肾素/肾素比值增高，借此可区别于原发性高血压和RVH。

3.利尿剂滥用

长期使用利尿剂可导致继发性醛固酮增多。

醛固酮拮抗剂的治疗原则和治疗方案选择是：①醛固酮瘤和原发性单侧肾上腺增生的最佳治疗是单侧肾上腺切除术，手术治疗又分为传统的开腹手术和经腹腔镜肾上腺手术两种；术前药物治疗约8周，以恢复正常血压，纠正代谢紊乱。②特发性醛固酮增多症（特发性双侧增生）和糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（GRA）、双侧肾上腺腺瘤或考虑围术期存在高风险者应采用药物治疗。③如临床难以判定病因类型则可行手术探查，或先用药物治疗并追踪病情发展，根据最后诊断决定治疗方案。④药物治疗者首先给予螺内酯25~400mg/d（通常剂量为100~200mg/d），对不能耐受螺内酯者改用阿米洛利（amiloride），10~20mg/d；必要时可加用噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂控制血压；所有类型的原醛症都必须同时加用盐皮质激素受体拮抗剂治疗，以阻断醛固酮对非上皮组织的毒性作用。⑤许多单侧醛固酮分泌瘤患者在手术后仍存在血压升高，应按一般高血压的治疗方案继续治疗。

（一）适合手术治疗的原醛症亚型

首选手术治疗的原醛症类型包括醛固酮瘤（单侧性或双侧性）、原发性单侧肾上腺皮质增生、单侧多结节性肾上腺皮质增生、卵巢醛固酮瘤、醛固酮瘤/双侧肾上腺皮质增生伴嗜铬细胞瘤或醛固酮癌。不宜用手术治疗的原醛症包括双侧肾上腺皮质增生、单侧醛固酮瘤伴双侧肾上腺皮质增生、Ⅰ型家族性醛固酮增多症（糖皮质激素可治疗性原醛症）、Ⅱ型家族性醛固酮增多症、表观盐皮质激素过多（AME）、慢性甘草次酸或甘珀酸钠（生胃酮）摄入过多。醛固酮瘤的手术治愈率仍不理想（近期有效率90%，远期治愈率69%）；特发性醛固酮增多症的治愈率更低，难以缓解特发性醛固酮增多的病情，但有一些原发性双侧增生患者可行肾上腺次全切除术治愈。术前难以确定预后，可根据术前螺内酯降压及纠正低血钾的疗效加以判断。如螺内酯易于控制术前症状，则可能是手术预后良好的标志。

腹腔镜手术切除小的良性肿瘤已经在临床上广泛应用，因该手术创伤较小，术后恢复快，痛苦少，对于肾上腺直径小于6cm的良性肿瘤均可考虑选择这种手术方法切除患侧肾上腺或剜除肿瘤，甚至对于醛固酮瘤合并妊娠的妇女亦可安全地实施手术而不引起产科并发症，其最适宜手术时机是妊娠中期。这种手术可选侧卧位经腹腔径路和不经腹腔的后径路，前者较常用，而后一径路则可避免手术造成的与胰腺、脾、结肠、十二指肠有关的并发症。手术成功率95%以上。与经典的开腹手术比较，手术所需时间及疗效无显著差异，但经腹腔镜手术患者术后恢复时间、镇痛药使用时间明显缩短，术后并发症较少。腹腔镜手术亦有缺点，如术前未能明确的恶性肿瘤有可能形成腹腔转移。过大的肿瘤（直径>6cm）不宜采用此项手术。另有研究发现，手术中运用的气腹技术能显著减少尿量，这对肾功能不全的患者有可能造成影响。因此，应该根据患者的基本情况并权衡与肿瘤有关的各项因素来选择术式^[33]。

（二）围术期一般处理

任何类型的原醛症在手术治疗前均需做好术前准备，其中最重要的是纠正患者的高血压和低钾血症（表1），使血压和血钾稳定在正常范围内，尽量减少手术风险和并发症。患者应进食低钠（NaCl<2g/d）饮食，并补充氯化钾4~6g/d，分次口服。螺内酯80~100mg，每天3~4次，待血钾恢复、血压下降后改为40~60mg，每天3~4次。另外，应根据患者情况及手术方式，酌情考虑是否短期应用糖皮质激素。如手术成功，电解质及酸碱平衡紊乱将迅速得到纠正，但有些患者术后出现短期高钾血症，认为与腺瘤抑制正常肾上腺皮质功能，导致术后一过性醛固酮分泌不足有关，一般不需要治疗。螺内酯的主要不良反应有阴茎勃起障碍、性欲减退、男性乳腺发育、女性月经紊乱与闭经等。

表1 原发性醛固酮增多症的围术期处理要点

术后血压的变化可有以下几种情况：①逐渐下降至正常或接近正常；②血压一度降至正常后又复升高，但不如术前明显且易用降压药控制；③血压无明显下降。研究认为，术后持续高血压的主要影响因素是年龄，年龄越大术后持续高血压的可能性越大。另外，亦可能是患者同时合并有原发性高血压。有学者比较术后高血压的发生率与随机人群中同年龄组原发性高血压的发病率一致。

（三）药物治疗

凡确诊特发性醛固酮增多症、GRA，以及手术治疗效果不佳的患者宜采用药物治疗；不愿手术或不能耐受手术的醛固酮腺瘤患者亦可用药物治疗。

1.醛固酮拮抗剂

可用于治疗原发性醛固酮增多症、心力衰竭、肝硬化或肾病综合征引起的水肿、原发性高血压、低钾血症、充血性心力衰竭和慢性肾病。目前供应的三种醛固酮拮抗剂（螺内酯、坎利酮、依普利酮）的药理学特点不同（表2），螺内酯是一种非选择性盐皮质激素受体拮抗剂，其化学结构与孕酮相似，主要在肝脏进行代谢，生成有活性的代谢产物；此外螺内酯对雄激素受体和糖皮质激素受体也有一定的拮抗作用，而对孕酮受体有微弱的兴奋作用；故可引起高钾血症、低钠血症、男性乳腺发育、阳痿、月经紊乱和多毛。坎利酮为螺内酯的抑制活性代谢产物，其半衰期长。依普利酮是螺内酯的衍生物，既有选择性拮抗盐皮质激素受体作用，其与雄激素受体或孕酮受体的交叉反应很轻微，常规应用不引起性腺相关性不良反应。

表2 螺内酯与坎利酮和依普利酮的药理学特征

螺内酯属于盐皮质激素受体抑制剂，是治疗原醛症的一线药物。初始剂量一般为200~400mg/d，分3~4次口服，当血钾正常，血压下降后，逐渐减少剂量。有些患者仅需40mg/d即可维持疗效，但双侧肾上腺增生的患者控制高血压常需加用其他降压药。螺内酯可阻断睾酮合成及雄激素的外周作用，引起女性月经紊乱和男性乳腺发育、阳痿、性欲减退等副作用。目前临床上已开始试用坎利酮的钾盐制剂和依普利酮，前者为螺内酯的活性成分，因减少螺内酯一些中间代谢产物的抗雄激素和抗孕激素作用而减少了不良反应；后者为选择性醛固酮拮抗剂，对雄激素受体和孕激素受体的亲和力低，亦可减少抗雄激素和抗孕激素的不良反应。螺内酯可以抑制醛固酮的作用，但缺乏受体选择性，螺内酯可与孕酮和雄激素受体结合，引起月经紊乱、男性乳腺发育和高钾血症。依普利酮的选择性佳，避免了不良反应。非类固醇盐皮质激素拮抗剂BAY94-8662的盐皮质激素受体选择性高于依普利酮^[34]。

血管、心脏和脂肪组织表达MR。在代谢综合征中，盐皮质激素和胰岛素可引起盐敏感性高血压。依普利酮为MR抑制剂，其副作用明显少于螺内酯，具有良好的降压和心肾保护作用，还可增加NO的生物作用，改善内皮细胞功能，是治疗盐敏感性高血压和特发性原醛症的有效药物。

2.醛固酮合酶抑制剂

虽然盐皮质激素受体抑制剂（如螺内酯）拮抗了醛固酮的作用，但可导致继发性肾素-血管紧张素-醛固酮高分泌，使降压效果下降。醛固酮合酶抑制剂法屈唑（fadrozole）及其右旋体FAD286抑制醛固酮合酶活性，有望成为新的治疗药物。

3.阿米洛利和氨苯蝶啶

可使血钾恢复正常，但控制血压常需与降压药联合使用。阿米洛利阻断肾远曲小管的钠通道，具有排钠潴钾作用。初始剂量10~20mg/d，必要时可增至40mg/d，分次口服。服药后多能使血钾恢复正常，特发性醛固酮增多症患者难以良好控制血压，常需与其他降压药联合使用。氨苯蝶啶可减少远曲小管钠的重吸收，减少钠钾交换，改善低钾血症。

4.钙通道阻断剂

由于钙离子为多种调节因素刺激醛固酮产生的最后共同通道，钙通道阻断剂是原醛症药物治疗的一种合理途径。硝苯地平、氨氯地平能有效减轻原醛症的临床表现。

5.DXM

用于GRA的治疗并维持终生。起始剂量2mg/d，睡前服1.5mg，清晨服0.5mg，症状及生化改变恢复正常后，逐渐减量至0.5mg/d，长期维持治疗。

6.血管紧张素转换酶抑制剂

可使特发性醛固酮增多症患者醛固酮分泌减少，改善钾平衡和控制血压，常用的制剂有卡托普利、依那普利等。

7.赛庚啶

为血清素拮抗剂，可使特发性醛固酮增多症患者醛固酮水平降低，但临床疗效尚不肯定。

8.酮康唑

可阻断几种细胞色素P450酶，干扰肾上腺皮质11β-羟化酶和胆固醇链裂酶活性，可用于治疗原醛症，但远期疗效不明。

9.氨鲁米特

氨鲁米特可阻断胆固醇转变为孕烯醇酮，使肾上腺皮质激素合成受抑制，亦可用于治疗原醛症，但两药均有较大副作用，长期应用的疗效尚待观察。

虽然阻滞AT-2合成可抑制醛固酮分泌，但长期应用ACEI和ARB治疗不能达到这一目的22（醛固酮脱逸），其原因是AT-2合成被抑制后，其上游分子——肾素分泌过多，大量的肾素仍可通过质量作用原理和非经典途径合成醛固酮。