英文名称 ：glucocorticoid hormone insensitivity syndrome

中文别名 ：糖皮质激素抵抗综合征

糖皮质激素（glucocorticoid hormone，GC）不敏感综合征（glucocorticoid hormone insensitivity syndrome，GCIS）亦称糖皮质激素抵抗综合征，其特征性表现是血浆和尿中皮质醇明显升高而无皮质醇增多症（CS）的临床表现。

一、继发性糖皮质激素抵抗综合征的病因与发病机制

引起糖皮质激素抵抗的临床疾病有家族性/散发性糖皮质激素抵抗综合征、类风湿关节炎、骨关节炎、SLE、Crohn病、溃疡性结肠炎、脓毒败血症、呼吸窘迫综合征、支气管哮喘、Cushing病等。在这些疾病（如慢性阻塞性肺病和呼吸窘迫综合征）的治疗过程中，糖皮质激素抵抗患者表现为糖皮质激素治疗抵抗，而对非糖皮质激素抗炎药物，如钙神经素抑制剂（calcineurin inhibitors）、免疫调节剂（immunomodulators）或磷酸二酯酶-4抑制剂（inhibitors of phosphodiesterase-4）及核因子κB（nuclear factor kappaB）抑制剂的效果良好。

（一）继发性糖皮质激素抵抗导致治疗失败

糖皮质激素和盐皮质激素通过它们的受体，两者的作用是相互配合的。类固醇类药物同时作用于两种受体，长期应用可导致糖皮质激素受体-α的表达下调，糖皮质激素受体的半衰期明显下降，引起糖皮质激素抵抗。另一方面，盐皮质激素的代谢酶11β-HSD2的改变也与糖皮质激素抵抗有关。当11β-HSD存在缺陷，而糖皮质激素明显升高时，MR被激活，而糖皮质激素受体的正常活性被抑制，出现糖皮质激素抵抗（肾和结肠为主）。

（二）躯体疾病引起继发性糖皮质激素抵抗

继发性糖皮质激素抵抗可见于某些对糖皮质激素治疗无反应的淋巴细胞性白血病、神经性厌食、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、肾功能不全、某些类风湿关节炎、支气管哮喘、ACTH瘤等疾病。糖皮质激素IS的临床表现一般不明显，且可被原发性疾病的临床表现所掩盖，直到行实验室检查才被发现。AIDS患者伴随的GCIS，其临床表现与Addison病类似，包括皮肤色素沉着、软弱乏力和低钠血症等，实验室有血皮质醇和尿游离皮质醇明显增高，且不被小剂量的外源性DXM抑制，ACTH正常或升高，糖皮质激素受体亲和力降低。但少数患者糖皮质激素受体数目增加，对此尚无满意解释。终末期肾衰竭患者不管是否需要作透析治疗，均有血皮质醇明显升高，且不被外源性DXM抑制，患者垂体-肾上腺轴功能关系异常是由于存在糖皮质激素抵抗，而不是由于ACTH分泌增多所致。

1.获得性免疫缺陷综合征

在AIDS患者中，有血皮质醇和尿游离皮质醇升高，有些患者的血ACTH亦升高，血皮质醇不受外源性DXM抑制，患者血中单核细胞结合³HDXM的亲和力降低，且DXM抑制³H-胸腺嘧啶结合只有对照组的一半（23% vs 50%），但糖皮质激素受体数目比正常组织增加［（16.21±9.41）fmol/10⁶细胞对（3.15±2.33）fmol/10⁶细胞］。

2.肾衰竭

患者在接受透析治疗时，血皮质醇升高且不能被DXM抑制，但对CRH刺激有正常反应。至于慢性淋巴细胞性白血病和神经性厌食患者，则往往有糖皮质激素受体数目减少。此外，米非司酮（mifepristone，RU486）为糖皮质激素受体阻滞剂，长期服用可引起与糖皮质激素IS极为相似的临床表现。

3.其他疾病

对糖皮质激素治疗无反应的少数慢性淋巴细胞性白血病、神经性厌食、酒精中毒和重症抑郁性精神病患者均有血皮质醇升高，垂体-肾上腺皮质轴关系也不正常，可能存在GCIS。Feller等报道1例转移性肾上腺皮质癌患者，分泌大量的糖皮质激素和盐皮质激素，而雄性类固醇很低，尿中排出大量的类固醇激素代谢产物，肿瘤组织分泌大量的P-糖蛋白（P-glycoprotein，Pgp）和肺抵抗相关蛋白（lung resistance-related protein）。肿瘤细胞对各种抗癌药物存在显著抵抗现象是因为肿瘤细胞表达了大量的突变型P53蛋白，致使抗癌药物不能诱导肿瘤细胞的凋亡，不过神经性厌食患者常伴有糖皮质激素受体数目减少。

继发性糖皮质激素IS的基本缺陷见表1。

表1 糖皮质激素受体突变所致的GCIS

注：GCIS：糖皮质激素抵抗综合征；突变位点中的氨基酸残基分区是指糖皮质激素受体分子被分成的A～E 5个区，A/B区为免疫源区；C区为DNA结合区，D区和E区为配体结合区。AR：常染色体隐性遗传；AD：常染色体显性遗传；GR：糖皮质激素受体；↓：表示下降

Cushing综合病患者的垂体ACTH细胞常发生糖皮质激素受体基因点突变，但这并非引起糖皮质激素抵抗的原因，但该受体基因的杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）可产生相对性糖皮质激素抵抗，这些患者似乎更容易表现为ACTH分泌的自主性。由于垂体对糖皮质激素不敏感，垂体分泌ACTH不受糖皮质激素的反馈抑制，ACTH分泌增多，以致肾上腺皮质3种激素的生成和分泌均增多。但由于靶细胞对糖皮质激素不敏感，故无CS的临床表现，而只有皮质酮和肾上腺皮质雄激素增加的相应表现。

二、原发性糖皮质激素抵抗综合征的病因与发病机制

GCIS可分为原发性和继发性两类。前者为先天性糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）缺陷（以糖皮质激素受体基因突变为主，图1），发病常为家族性，多数是由于糖皮质激素受体的配体结合区突变所致，个别的缺陷位于受体的DNA结合区。后者继发于后天性疾病所引起的糖皮质激素受体缺陷，如慢性肾衰竭、获得性免疫缺陷综合征和某些对糖皮质激素治疗无反应的淋巴细胞性白血病等。

图1 GR与MRI基因结构及其常见突变类型与位点

注：GR：糖皮质激素受体；MR：盐皮质激素受体；（A）：GR基因结构模式图及突变类型；（B）：MR基因结构模式图及突变类型

糖皮质激素抵抗的发病机制分为下列六种情况。①家族性糖皮质激素抵抗；②糖皮质激素受体变异包括两种可能，即磷酸化异常、亚硝基化异常和蛋白化（ubiquitination）作用障碍；③糖皮质激素受体-β表达过多；④前炎症转录因子（如AP1、JNK、STAT5、JAK3等）增多；⑤组蛋白乙酰化缺陷，包括组蛋白4上的赖氨酸5乙酰化不足和组蛋白脱酰酶2缺陷等；⑥P-糖蛋白增多。

（一）GR突变导致受体与糖皮质激素/DNA结合力下降

糖皮质激素受体由位于第5对常染色体上的糖皮质激素受体基因编码而来，受体基因突变导致糖皮质激素受体蛋白的异常。肾上腺皮质的黑皮素2受体（MC₂R，即ACTH受体）突变导致1型家族性糖皮质激素缺乏。如果使用MC₂R阻滞剂，那么可使糖皮质激素的用量大为减少，同时获得更为理想的最终身高。

Hurley等用PCR扩增的cDNA测序，检出一个患糖皮质激素不敏感综合征（IS）的患者及家庭成员的糖皮质激素受体基因有2054A→T突变，从而导致糖皮质激素受体的N641V突变，这种突变型糖皮质激素受体与糖皮质激素的亲和力降低，提示糖皮质激素受体的配体结合区点突变可导致糖皮质激素受体功能下降。人们虽然对糖皮质激素受体配体结合结构域有了不少了解，但详细机制仍未阐明。一般认为，如果糖皮质激素受体突变后，引起糖皮质激素受体蛋白的空间构象明显改变，导致糖皮质激素受体与糖皮质激素结合或与DNA结合区的结合异常，即发生结合亲和力下降或丧失，临床表现为糖皮质激素抵抗综合征；如果糖皮质激素受体突变后，对两者的结合无明显影响，则可无明显的临床表现。第735位的酪氨酸与DXM的D环相互作用，如将D环的功能基取代，信号的转导活性下降，但第735位的羟基被苯丙氨酸（Y735F）取代，亦不改变对NF-κB的抑制作用。另一方面，Y735V突变对配体的高结合亲和力不受影响，将其换为丝氨酸（Y735S）则亲和力明显下降，这说明735位酪氨酸是执行配体与受体特异结合和信号转导的重要氨基酸。各种糖皮质激素受体突变类型所致的GCIS，见表3-15-30。

（二）GR多态性/受体后缺陷降低糖皮质激素敏感性

糖皮质激素受体位点（glucocorticoid receptor locus，GRL）的变异对血压有一定影响。糖皮质激素受体的基因型（多态性）可影响糖皮质激素的敏感性，糖皮质激素受体的功能变化与糖皮质激素受体的作用差异使糖皮质激素的代谢和其对血压的影响程度出现差异。

Hurzenga等报道5例患者的特点是皮质醇昼夜节律正常，用1mg的DXM不能完全抑制血清皮质醇分泌，雄激素的分泌增多，但程度不一，无CS的临床表现。女性患者的雄激素过多较明显，1例伴有严重的皮质醇抵抗性哮喘。男性患者无症状，血浆单核细胞中的糖皮质激素受体减少，糖皮质激素受体的结合亲和力下降，DXM抑制细胞增殖的作用减弱，用PCR-SSCP序列分析未发现皮肤糖皮质激素受体基因异常，其原因可能在调节糖皮质激素受体功能的相关蛋白或糖皮质激素受体后的信号转导途径。

GCIS的病因在于其受体基因缺陷，故无根治方法。如系炎症所致，可换用另一种广谱抗生素控制炎症，选用p38MAP激酶抑制剂、JNK抑制剂、VD（糖皮质激素抵抗性哮喘）、MIF抑制剂和组蛋白脱酰酶-2激动剂等。目前正在开发纠正糖皮质激素抵抗的新药，如p38MAP激酶抑制剂、磷酸肌醇-3-激酶δ抑制剂（phosphoinositide-3-kinase-delta inhibitors）等。白介素-10、维生素D（vitamin D）、茶碱（theophylline）、抗氧化剂（antioxidants）有一定的辅助治疗作用。

根据其发病机制可用外源性DXM抑制垂体ACTH分泌，可使临床症状得到明显改善。长期用DXM治疗可使血压下降到正常，女性患者的多毛、秃顶和月经不规则均可得到明显好转，甚至完全恢复正常。血浆皮质醇、雄烯二酮和睾酮也下降到正常。剂量为0.5～1.0mg，每天3次。由于患者对糖皮质激素的作用不敏感，故长期大剂量应用也不引起副作用。治疗应维持终生。

ACTH受体阻滞剂可用于先天性肾上腺皮质增生症、垂体ACTH瘤和异位ACTH分泌综合征的治疗。