英文名称 ：adrenocortical insufficiency

临床上，一般将肾上腺皮质功能减退症（adrenocortical insufficiency，ACI）分为原发性（primary）和继发性（secondary）两类。原发性慢性ACI又称为Addison病，系由于自身免疫、结核、感染、肿瘤等破坏双侧绝大部分（＞80%）肾上腺组织所致；继发性慢性ACI则指垂体、下丘脑等病变引起的ACTH不足，其中继发于下丘脑CRH和其他促ACTH释放因子不足者亦称为三发性（tertiary）ACI。

慢性ACI多见于中老年人，幼年少见；结核性ACI的男性多于女性，自身免疫所致“特发性”者以女性多见；急性ACI多继发于Sheehan病或在原有慢性ACI基础上，遇应激、手术、创伤、感染等情况而诱发。

（一）根据病变部位分为原发性/继发性/三发性ACI

原发性ACI的病因包括肾上腺皮质激素分泌不足和ACTH分泌增多两个方面。在典型的Addison病中，肾上腺的破坏程度一般都在90%以上，而且不仅影响束状带和网状带，常累及球状带，同时有糖皮质激素（GC）、盐皮质激素（MC）和类固醇性激素缺乏。继发性ACI是由于下丘脑或垂体病变引起CRH或ACTH不足。生理情况下，醛固酮（aldosterone，ALD）主要受肾素-血管紧张素系统的调节，ACTH缺乏时主要导致糖皮质激素不足，醛固酮的分泌一般不受影响。因此尽管皮质醇对儿茶酚胺（CA）的“允许”作用缺失，血压下降、血管加压素（AVP）分泌增多可造成稀释性低钠血症，但水盐代谢紊乱和低血压较原发性ACI者轻；但因同时伴有GH和甲状激素缺乏，乏力和低血糖倾向可能更为明显；由于ACTH和黑色刺激素（MSH）分泌不足，患者的肤色变浅。三发性ACI极少见，是由于下丘脑缺乏CRH或其他促ACTH释放因子所致。

（二）自身免疫损害/组织被毁/发育不良/酶缺陷/糖皮质激素抵抗导致原发性ACI

1.自身免疫损害

随着生活水平改善，结核病已经得到基本控制，肾上腺结核在Addison病因中的相对发生率下降，而自身免疫性肾上腺炎升为病因之首，约占全部病例的70%。肾上腺炎与自身免疫有关的证据是：①肾上腺皮质萎缩，呈广泛透明样变性，并伴有大量淋巴细胞、浆细胞和单核细胞浸润；②约半数以上患者的血清中存在抗肾上腺皮质细胞自身抗体；③常伴有其他脏器和其他内分泌腺自身免疫性疾病（表1）。

（1）体液免疫损害

用免疫荧光和放射标记技术分离出多种可与肾上腺皮质球状带、束状带和网状带反应的抗体，其中最重要和最具特异性的是抗21-羟化酶抗体。60%～70%自身免疫性原发性ACI患者血清中可以检出这种抗体，而在其他原因所致的ACI患者与直系亲属血清中未发现。血清抗肾上腺皮质细胞自身抗体在妇女（特别是患自身免疫性多内分泌腺病综合征，APS）中更常见，且在ACI发病前几年即可检出。尽管抗肾上腺抗体阳性患者早期无肾上腺皮质功能减退，但其ACI的发病率随年龄递增（19%/年）。特发性ACI发病的第一个征象是血浆肾素活性（PRA）增高；数月至数年后肾上腺束状带功能开始减退，首先表现为ACTH刺激血皮质醇的分泌反应下降，继而血浆ACTH基础值升高，最后皮质醇基础值下降，并出现临床症状。

表1 肾上腺皮质功能减退症的分类和病因

APS-Ⅰ型相关性原发性ACI有抗CYP17和CYP21A2自身抗体，APS-Ⅱ型相关性原发性ACI则无。在体外试验中，自身免疫性ACI患者不存在抗ACTH受体抗体，但免疫球蛋白能阻止肾上腺皮质醇合成。针对其他内分泌腺的自身抗体也很常见，60%有抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体，大多数有临床型或亚临床型甲减（血TSH增高，T₃和T₄正常，TRH反应过度）。抗胃壁细胞抗体和抗内因子抗体阳性的恶性贫血和萎缩性胃炎发病率也增高。卵巢早衰妇女有抗卵巢抗体，而男性睾丸功能减退及抗睾丸成分抗体阳性。相反，在没有ACI的自身免疫性内分泌疾病中，抗肾上腺抗体发现率很低（＜2%）。

（2）细胞免疫损害

细胞免疫在ACI发展过程中可能更重要。研究发现，自身免疫性ACI患者抑制性T淋巴细胞（Ts细胞）数目减少，功能降低，Ia-阳性T淋巴细胞增加。体外实验中，人肾上腺匀浆可抑制淋巴细胞的移动性，活化的鼠巨噬细胞可阻断培养的肾上腺皮质细胞类固醇激素合成。肾上腺淋巴细胞浸润也支持这一观点。

（3）自身免疫性多内分泌腺病综合征

可分为Ⅰ型和Ⅱ型。50%自身免疫性ACI患者有一种以上的自身免疫性疾病，而1型糖尿病或甲状腺病变的患者较少并发ACI。单独或作为Ⅰ型和Ⅱ型的一部分，自身免疫性肾上腺炎约占原发性ACI的70%，肾上腺结核占15%～20%，其他约占1%。APS-Ⅰ型具有常染色体隐性遗传特征，而APS-Ⅱ型存在常染色体显性或多基因遗传的多种可能，ACI的遗传易患性与HLA-B8、-DR3和-DR4等位基因关联性强。APS-Ⅱ型的其他病变（如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、恶性贫血和性腺功能减退症等）与HLA无关。

APS-Ⅰ型又称自身免疫性多内分泌病变-念珠菌病-外胚层发育不良（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dysplasia，APECED）综合征。多在儿童期发病，平均发病年龄12岁，女性发病率高于男性。常伴有皮肤黏膜念珠菌病（75%）、肾上腺皮质功能减退（60%）、原发性甲旁减（89%）、卵巢早衰（45%）、恶性贫血、慢性活动性肝炎、吸收不良综合征和脱发（15%～25%）等。

2.肾上腺组织被毁或发育不良

是非自身免疫性原发性ACI的重要病因。

（1）肾上腺结核

肾上腺结核由血行播散所致，常伴有胸腹腔、盆腔淋巴结或泌尿系统结核。双侧肾上腺组织破坏常超过90%。肾上腺皮质结构消失，代以大片干酪样坏死、结核性肉芽肿和结核结节，残存的肾上腺皮质细胞呈簇状分布。约50%的患者有肾上腺钙化，肾上腺体积明显增大。

（2）深部真菌感染

尸检发现，死于组织胞质菌病（histoplasmosis）的患者（1/3）有肾上腺真菌感染。其他真菌病如球孢子菌病（cryptococcosis）、芽生菌病（blastomycosis）、隐球菌病和酵母菌病也可引起ACI。

（3）获得性免疫缺陷综合征

HIV阳性携带者和AIDS患者常伴内分泌功能异常。常因巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染引起坏死性肾上腺炎，分枝杆菌、隐球菌感染或Kaposi肉瘤（Kaposi sarcoma）也易侵犯肾上腺。8%～14%的AIDS患者的快速ACTH兴奋试验示皮质醇反应降低，延长的ACTH兴奋试验示肾上腺储备功能下降。一些AIDS患者有ACI临床症状，但血浆皮质醇浓度通常高于正常。提示存在外周糖皮质激素作用抵抗，糖皮质激素与糖皮质激素Ⅱ型受体的亲和力降低，血浆ACTH浓度轻度升高，缺乏昼夜节律。对小剂量DXM抑制和CRH刺激有抵抗。严重皮肤色素沉着除ACTH本身的作用外，可能与干扰素-α（interferon-α，IFN-α）增高，并刺激黑色素受体表达和黑色素合成有关。

（4）过氧化物酶体病

过氧化物酶体（peroxisome）病有多种，临床上有肾上腺皮质和性腺功能不全（肾上腺脑白质营养不良，adrenoleukodystrophy，ALD）表现。其变异型（成年发病型）称为肾上腺髓质神经病（adrenomyeloneuropathy，AMN），致病基因ABCD1的表达产物ALD蛋白（ALDP）是一种过氧化体膜蛋白，属于ATP结合盒转运蛋白家族成员。ALD基因突变使ALDP功能丧失。正常情况下，ALDP可将长和极长链饱和脂肪酸（long and very long chain fatty acid，VLCFA）转运到过氧化体内进行β氧化。ALDP功能受损造成组织中的极长链脂肪酸堆积，主要累及大脑、脊索、肾上腺和睾丸组织，导致组织细胞凋亡和周围神经脱髓鞘。

（5）转移性肾上腺癌

肾上腺转移癌较常见，但临床上仅20%的患者出现ACI（主要见于播散性乳腺癌和肺癌肾上腺转移），其他原发癌包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤和淋巴瘤。

（6）X-性连锁先天性肾上腺皮质发育不良症

先天性肾上腺皮质发育不良症（X-linked adrenal hypoplasia congenita，AHC）为X-性连锁遗传，病因为DAX-1（dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenital-X-chromosome factor）或类固醇生成因子（steroidogenic factor-1，SF-1）突变。主要表现为先天性ACI和低促性腺激素性性腺功能减退症，但可以表现为4种先天性原发性ACI中的任何一种：①散发型AHC合并垂体发育不全；②常染色体隐性遗传型AHC；③X-连锁巨细胞型AHC合并促性腺激素缺乏性性腺功能减退症；④X-连锁型AHC合并甘油激酶缺陷与精神运动障碍（psychomotor disturbance）或肌营养不良症（muscular dystrophy），有些患者可伴有甘油激酶缺陷症（glycerol kinase deficiency）。

（7）依托咪酯

是急症患者气管插管进行诱导麻醉的最常用药物。依托咪酯（etomidate）于1983应用于临床，但不久即发现该药可引起严重的肾上腺功能不足。依托咪酯抑制胆固醇向皮质醇转化，并能浓度依耐性地阻滞11β-羟化酶（主要）和17α-羟化酶（次要）的作用，注射依托咪酯30分钟后，即可导致血清皮质醇和醛固酮显著下降，持续时间达24小时之久。因此该药不再使用于危重患者的镇静，但仍是气管插管时，单剂量诱导麻醉的首先药物。临床上，当患者同时并发脓毒败血症时，应当心发生急性肾上腺皮质危象可能，必要时，可补充氢化可的松，疗程约7天。

（8）其他原因

先天性肾上腺皮质淀粉样变、血色病、肾上腺放疗、手术及某些药物（如利福平、酮康唑、氨鲁米特、米托坦等）均可造成ACI。Warter-House-Friderichsen综合征主要是流行脑膜炎引起的急性ACI，现已少见。由于影像学的进展，CT/MRI检查使一些抗磷脂综合征、抗凝治疗、高血压和手术后引发的急性肾上腺出血、坏死或栓塞能获得早期诊断。

3.糖皮质激素合酶缺陷或糖皮质激素抵抗

（1）先天性肾上腺皮质增生症

是一组由编码皮质激素合成必需酶基因突变致肾上腺皮质激素合成障碍所引起的综合征。由于酶缺陷引起皮质醇合成不足，继发下丘脑CRH和垂体ACTH代偿性分泌增加，导致肾上腺皮质增生。临床上以21-羟化酶缺陷症最常见（90%以上）。

（2）胆固醇代谢缺陷症

大部分皮质醇来源于低密度脂蛋白（LDL）产生的胆固醇。因此，缺乏LDL的患者（如先天性β-脂蛋白缺乏症）或LDL受体缺陷（如纯合子家族性高胆固醇血症）者尽管基础皮质醇正常，无ACI的临床表现，但ACTH兴奋试验示皮质醇反应不足。

（3）表观皮质素还原酶缺陷症

表观皮质素还原酶缺陷症（apparent cortisone reductase deficiency）罕见，表现为性毛早现和骨龄提前，血清雄激素水平升高，但可被DXM抑制（应先排除中枢性性早熟和先天性肾上腺皮质增生症）。因皮质素不能还原为皮质醇，皮质素（cortisone）明显升高，而血皮质醇降低，刺激垂体分泌过多的ACTH，故患者有肾上腺皮质增生和慢性原发性ACI表现。

（4）Ⅱ型家族性糖皮质激素缺乏症

黑皮素2受体辅助蛋白（melanocortin 2 receptor accessory protein，MRAP）突变导致家族性糖皮质激素缺乏症，患者表现为心理障碍、轻瘫、小脑畸形及高身材，血清皮质醇降低，ACTH升高，但补充糖皮质激素不能纠正糖皮质激素缺乏状态。

（5）家族性糖皮质激素抵抗综合征

少见，为ACTH受体基因突变所致，多有家族史，常染色体隐性遗传。血ACTH显著升高，但肾上腺对ACTH无反应，而对AT-2有正常反应，血清醛固酮正常。较常见的3A（Allgove）综合征为家族性糖皮质激素缺乏症的变异型。

（三）下丘脑-垂体病变或突然中断糖皮质激素治疗引起继发性ACI

1.腺垂体功能减退症

任何引起ACTH分泌障碍的腺垂体病变皆可导致继发性（垂体性）ACI。常见的病因为垂体瘤、颅咽管瘤、感染性疾病（结核、胞质菌病）、淋巴细胞性垂体炎、脑外伤或巨大颅内动脉瘤等。另外，空泡蝶鞍综合征亦是引起垂体ACTH分泌障碍或全垂体功能减退症的常见病因。Sheehan病、垂体瘤卒中和垂体柄损伤亦可引起急性继发性ACI。由于垂体ACTH瘤或肾上腺皮质瘤分泌大量ACTH或糖皮质激素，HPA轴可被抑制，手术后需要半年至1年才能恢复。若不及时补充适量糖皮质激素则引起肾上腺皮质减退；如遇应激等情况，可诱发急性ACI危象。此外，急性重症疾病时，一些患者可有相对性ACI（relative ACI）的表现。

免疫球蛋白G4-相关性系统性疾病（immunoglobulin G4-related systemic disease，IgG4-RSD）是近年来新确立的一种自身免疫性疾病，多见于中老年男性，常合并有漏斗-垂体炎（infundibulo-hypophysitis）和尿崩症。血清免疫球蛋白G4明显升高，垂体肥大伴垂体柄增厚，部分患者合并有肥厚性硬脑膜炎（hypertrophic pachymeningitis）和鼻窦炎（sinusitis），但患者对糖皮质激素的反应良好。

单一性ACTH缺乏症（isolated ACTH insufficiency）少见，其主要原因有：①自身免疫性垂体炎；②先天性Tpit基因突变导致POMC缺乏或无活性；③激素原转换酶1和2（PC1和PC2）突变导致POMC或ACTH缺乏或无活性（（因胰岛素原不转变为胰岛素，常伴有糖尿病）；④POMC基因突变（常伴有严重肥胖和红色毛发）。

2.下丘脑CRH缺乏症

罕见于结节病、肿瘤或头部放射性治疗，因下丘脑CRH分泌下降而造成继发性ACI及其他垂体激素不足。

3.长期应用外源糖皮质激素者突然停药

应用外源性糖皮质激素是最常见的继发性ACI病因，患者常在停药48小时内出现症状。外源性糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制主要来源于3个因素：①长期：一般指＞3周者；②大量：一般指氢化可的松＞30mg/d，或泼尼松＞15mg/d，或地塞米松＞0.75mg/d。③非规范服药：生理情况下，正常成人每日需要的氢化可的松30mg（或泼尼松7.5mg，或DXM 0.75mg）。如早上服2.5mg，晚上服5mg的泼尼松对HPA的抑制程度远强于早上服5mg加晚上服2.5mg者。使用大于此剂量的外源性糖皮质激素3周以上即可明显抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，下丘脑CRH合成降低，从而继发垂体ACTH合成与分泌降低，导致肾上腺皮质萎缩和功能减退。长期服用中等量的外源性糖皮质激素（每日2次）可抑制肾上腺皮质功能达1年以上。

一、急性肾上腺皮质危象的治疗

（一）补充糖皮质激素/水电解质是抢救的关键

急性肾上腺皮质危象的抢救措施是综合性的，补充糖皮质激素和纠正水电解质平衡紊乱是抢救的重点。

1.糖皮质激素补充治疗

长期以来认为，当患者处于肾上腺危象，尤其在合并急性应激情况时，使用的糖皮质激素剂量要大（应激剂量），但是近年发现，原使用糖皮质激素补充治疗的患者在遇有急性应激时，仅用生理剂量的糖皮质激素治疗手术后患者即可取得良好疗效。

（1）治疗原则

一般是：①治疗剂量个体化；②避免长期采用大剂量（氢化可的松＞400mg/d）；③应用糖皮质激素治疗前应采血测定ACTH和皮质醇。

（2）用药方法

当临床高度怀疑急性肾上腺危象时，在取血样送检ACTH和皮质醇后应立即开始治疗。包括糖皮质激素、纠正低血容量和电解质紊乱、全身支持疗法和去除诱因等。可先静脉注射磷酸氢化可的松或琥珀酸氢化可的松100～200mg，然后每6小时静滴50mg，开始24小时总量300～400mg。肾功能正常时，低钠血症和高钾血症可望在24小时内纠正。多数患者于24小时内获得控制。第2、3天将氢化可的松减至200mg，分次静滴。一旦允许，即改为氢化可的松口服（早上40mg，傍晚20mg），并在2～3天内减至早上20mg，傍晚10mg，总疗程＜7天。若超过7天，建议逐渐减量直至停药。呕吐停止，可进食者改为口服，如氢化可的松片剂20～40mg或泼尼松5～10mg，每天3～4次，注意病情反跳。当氢化可的松用量在50～60mg/d以下时，常需要盐皮质激素（如口服9α-氟氢可的松0.05～0.2mg/24h）。不主张肌内注射醋酸可的松（作用缓慢，吸收不均匀）。

（3）不良反应

大剂量糖皮质激素亦可引起消化道黏膜糜烂及出血，使原有消化性溃疡加重，两者均可进一步发展引起消化道出血和穿孔。ACI患者突然补充大剂量糖皮质激素的主要不良反应是精神失常、低钾血症和感染。积极补钾和早期应用抗生素可以有效预防低钾血症和感染，但精神失常往往难以避免，过量糖皮质激素对中枢神经细胞有一定毒性，可影响睡眠、记忆和行为等各个方面的活动。长期或大量应用糖皮质激素常诱发精神失常和行为障碍，情绪改变强度与用药剂量、患者的敏感性和基础人格有关。一旦发生，即在病情允许的情况下，减少糖皮质激素的用量，并做必要的对症处理。近年发现，使用生理剂量的糖皮质激素加5-HT受体拮抗剂的效果更佳。

2.纠正脱水和电解质紊乱

一般认为，肾上腺危象时总脱水量很少超过总体液量的10%，估计液体量的补充约为正常体重的6%。开始24小时内可静脉补葡萄糖生理盐水2000～3000ml。补液量应根据失水程度、患者的年龄和心功能而定。如诊断正确，应在积极补液后4～6小时内，血压恢复正常；否则要进一步查找休克的原因，如感染、低血糖症、低血钾症等。注意观察电解质和血气指标的变化，必要时补充钾盐和碳酸氢钠，同时预防和纠正低血糖症。

（二）病因治疗和支持疗法预防急性肾上腺危象

给予全身性的支持疗法，应积极控制感染，去除诱因。病情控制不满意者多半因为诱因未消除或伴有严重的脏器功能衰竭，或肾上腺皮质危象诊断不确切。

二、慢性原发性ACI的治疗

不少的研究发现，糖皮质激素替代治疗虽然消除了糖皮质激素缺乏的某些症状，但患者的主观感觉和生活质量并不满意。这除了糖皮质激素替代治疗本身存在诸多缺点外，亦与实施方案和治疗的监测技术及评价系统不规范有关。慢性原发性ACI的治疗与先天性肾上腺皮质增生症不同，制订治疗方案时应充分考虑其病理生理特点。

（一）坚持预防措施与终身激素替代

进食高糖类、高蛋白、富含维生素而易消化吸收的饮食。每日至少摄取10g食盐，如有大汗、腹泻等情况，应酌情增加。注意休息，防止过度劳累，预防感染或肾上腺危象的发生。帮助患者了解本病的性质，教育患者坚持终身激素替代治疗，包括长期生理剂量的替代和短期的应激替代治疗。平日补充适当的基础生理需要量；发生并发症或施行手术等应激状态时，必须增量3～5倍。患者应随身携带疾病卡片，注明姓名、年龄、联系地址及亲人姓名，表明本人患有ACI，如被发现意识不清或病情危重，要求立即送往医院急救。此外，应随身携带糖皮质激素，以备必要时服用。

慢性ACI患者禁用抑制皮质醇合成类药物和强力镇静剂、安眠剂及麻醉剂。使用静脉麻醉药依托咪酯（etomidate）可抑制肾上腺类固醇激素的合成，诱发急性肾上腺皮质功能衰竭。

（二）避免激素补充不足与补充过量

糖激素替代治疗应遵循以下原则：①长期坚持；②尽量替代个体化合适的激素用量，以缓解症状为目的，避免过度增重和骨质疏松等；③必要时，对原发性ACI患者补充盐皮质激素；④应激时应增加激素剂量，有恶心、呕吐、12小时不能进食时应静脉给药。生理剂量替代治疗时，补充糖皮质激素应模拟其昼夜分泌节律，早晨服全日量的2/3，下午服1/3。

1.常用糖皮质激素作用比较

见表4。因为各种糖皮质激素的理化特性和个体的反应性差异，常用糖皮激素制剂的作用比较仅作为选择药物的参考。氢化可的松为生理激素，对维持糖代谢和防治危象有重要作用；可的松需经肝脏转变为皮质醇才能发挥作用，肝功能障碍者疗效差。常用氢化可的松20～30mg/d（可的松25～37.5mg/d），模拟其分泌节律给药（每天2次的剂量的分配是2/3和1/3；如症状改善不明显，应改为每天3次，其剂量的分配为2/4、1/4和1/4）。儿童患者用量不足时易发生危象，用量过大则引起发育延迟。一般开始量为每日20mg/m²，并按疗效定期调整。其潴钠作用较轻，重者需和盐皮质激素合用，补充适量食盐疗效更佳。日常生理替代用泼尼松为7.5mg/d，即上午8时前口服5mg，下午3时前口服2.5mg。

以前认为，正常人的皮质醇分泌率是25～30mg/d，但是稳定同位素的研究发现，正常人的皮质醇分泌率可低至15～25mg/d，因此对绝大多数人来说，氢化可的松15～25mg/d（一般分2次，上午2/3，傍晚1/3；少数人分3次给药的效果更好）足以维持肾上腺皮质正常功能。一般垂体性ACI的糖皮质激素需要量低于原发性ACI者，因为前者伴有GH缺乏，而GH具有加速皮质醇清除的作用。

2. 常规糖皮质激素替代的缺点

常规糖皮质激素替代治疗不能模拟生理性节律分泌特征，每天2次给药方案必然引起一过性高糖皮质激素血症及尔后的低糖皮质激素血症，患者的生活质量下降。改为每日3次用药，并根据体重给药可以减轻上述不良反应，但仍不能模拟生理性分泌节律，也难以抑制早晨的ACTH分泌。最近提出了昼夜节律性替代治疗理念，并且开发了氢化可的松的速释剂、缓释剂与控释剂。

氢化可的松控释片（modified-release tablet）于夜间服药，使早晨的血浓度达到峰值，这种片剂使氢化可的松延迟释放2～4小时，中间峰出现于服药后的4.5～10小时。另一种控释片具有立即释放和延长释放的两个特点，可能具有更多优势。对于症状较重的Addison病患者来说，一般用氢化可的松上午20mg、下午10mg口服，另加氟羟可的松0.1mg（上午），如果患者感觉良好，应于数日后将氢化可的松减至10～15mg（上午）和5～10mg（下午）。

氢化可的松的一般给药方式是早晨20mg，下午10mg，希望能模拟皮质醇的生理节律。研究发现，氢化可的松的半衰期为1.7小时。如此替代给药，早晨醒来时皮质醇测不出来，而服药1小时的血浓度达到峰值，午后至次日服药前的水平均低于正常。每日30mg的剂量是基于每日的生理需要量12～15mg/m²，但这一剂量对70kg成人来说明显高估，用稳定同位素方法测得的需要量为8.1mg/m²，折合氢化可的松（70kg体重）15～20mg/d，改为每日3次服药后，血中的氢化可的松浓度曲线有明显改善，16：00以后的血浓度有所提高。

体重和体表面积是决定氢化可的松清除率的重要因素，儿童患者的替代治疗尤其要考虑这一点。遇有一般性应激时，糖皮质激素的用量要加倍。接受大手术者则按急性肾上腺皮质功能衰竭处理。妊娠后的糖皮质激素的用量同一般患者，但第3个三月期应加量（氢化可的松5～10mg/d）。此外，要考虑药物与氢化可的松的相互作用。加速其代谢的药物有苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、扑米酮、利福平、乙琥胺、吡格列酮；减慢其代谢的药物有阿瑞匹坦（aprepitant）、forsaprepitant、伊曲康唑、利托那韦、氟西汀、地尔硫䓬、西咪替丁等；促进CBG合成而导致血皮质醇假性升高的药物有雌激素和米托坦。

3.糖皮质激素替代的疗效判断

当使用上述药物或用其他非生理性糖皮质激素制剂时，观察疗效的指标只能是症状和体征，而血清皮质醇测定不可靠。判断糖皮质激素替代治疗是否适当，相当程度上依靠患者的症状和体征。过量通常表现为体重过度增加；而剂量不足则表现乏力、皮肤色素沉着。血ACTH不能作为剂量合适的唯一指标。当与利福平和巴比妥类药物合用时，由于后者能诱导肝微粒体酶的活性使氢化可的松代谢加快，而出现氢化可的松不足的表现。正常血压、血钾和血浆PRA提示盐皮质激素替代适量。过量则引起高血压和低血钾；而剂量不足则表现为倦怠、直立性低血压、低血钠、高血钾和血浆PRA升高。

表4 常用糖皮激素制剂的作用比较

（三）根据情况补充盐皮质激素和雄激素

一般原发性ACI者需要同时补充盐皮质激素。如患者在服用适量的糖皮质激素和充分摄取食盐后不能获得满意疗效，仍感头晕、乏力甚至发生直立性低血压，血钠低，肾素活性升高，则需加用盐皮质激素。若盐皮质激素过量，患者可出现水肿、高血压，甚至发生心力衰竭。故肾炎、高血压、肝硬化和性功能不全者需要减少用量。可供选择的盐皮质激素有：①9α-氟氢可的松（其盐皮质激素活性为氢化可的松的25倍）：每天上午8时口服0.05～0.15mg。②醋酸去氧皮质酮（DOCA）油剂：每日1～2mg或隔日2.5～5.0mg肌内注射，适于不能口服的患者；根据疗效调整剂量，如有水肿、高血压、低血钾则减量，反之可适当增量。③去氧皮质酮缓释锭剂：每锭含DOCA 125mg，埋藏于腹壁皮下，每日约释放0.5mg，潴钠作用持续8～12个月。④去氧皮质酮三甲基酸：每次肌内注射25～50mg，潴钠作用持续3～4周。⑤甘草流浸膏：20～40ml/d，稀释后口服，有一定的潴钠作用。

雄激素具有蛋白质同化作用，可改善周身倦怠、食欲不振和体重减轻等症状。孕妇、充血性心力衰竭患者慎用。目前临床上应用较多的有：①苯丙酸诺龙：10～25mg，每周2～3次，肌注；②甲睾酮：5.0mg，每天2～3次，舌下含服；③去氢异雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）口服；④十一酸睾酮（testosterone undecanoate）：需与食物同服，吸收后主要通过淋巴系统进入血液循环，先在肝组织中进行第一次降解，常用量40～80mg/次，每天2～3次；主要缺点是血二氢睾酮与睾酮比值升高；⑤十一酸睾酮油注射剂（long-acting testosterone undecanoate in oil）：先肌注1000mg（4ml），6周后再肌注1000mg，然后每12周肌注1000mg；⑥睾酮皮植物（testosterone pellet）：每次皮下植入2～4小片（每片含睾酮200mg），1个月血睾酮达高峰，然后维持正常血睾酮浓度约6个月。以上3种制剂的有效药物浓度欠稳定，未被美国批准应用。

（四）特殊病例实施个体化激素替代治疗

1.围术期

接受小手术、局麻或一般有创检查时，不必增加糖皮质激素用量。接受中型应激性有创检查（如DSA造影、内镜检查等）前，给予氢化可的松50～100mg静脉注射。接受大型手术者应在进手术室前肌注氢化可的松100mg。麻醉恢复时给予肌注或静滴氢化可的松50mg，然后每6～8小时注射1次，直至24小时。如果病情控制满意，则减至每8小时肌注或静滴25mg，然后维持此剂量3～5天。恢复口服用药时，注意补充氟氢可的松。如果有发热、低血压或其他并发症，应增加氢化可的松至200～400mg/d。一旦病情康复，及时停用或减量维持。单侧肾上腺切除手术后的患者一般不必补充糖皮质激素，但双侧肾上腺切除手术后患者，尤其是原有Cushing综合征者必须给予糖皮质激素。

2.ACI伴严重疾病或重症创伤

院外病例抢救的要点是：①立即肌注DXM 4mg；②补充糖皮质激素，纠正脱水和电解质紊乱及支持疗法的原则与急性肾上腺危象相同。ACI伴发热性疾病或急性应激时，糖皮质激素应用剂量要依情况而定：①糖皮质激素的剂量增至平时的2～3倍，维持数日即可，一般不加用盐皮质激素，或仅维持原盐皮质激素的用量不变。②如发生呕吐，或经治疗3天后仍无好转，应住院治疗。③禁用镇静剂，手术麻醉时减少麻醉剂的用量。

3.ACI合并妊娠

在糖皮质激素替代治疗问世之前，患ACI的孕妇死亡率高达35%～45%。现在在糖皮质激素替代治疗情况下，孕妇可顺利妊娠和分娩。可惜绝大多数患者因为缺乏特异性症状而没能获得早期诊断，糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗剂量同于平常。ACI合并妊娠者不推荐使用人工合成的糖皮质激素。首选氢化可的松，开始剂量15～20mg/d或20～30mg/d，分2～3次服用，并尽量根据体重进行调整。如可能，推荐使用定时释放的氢化可的松片剂（timed-release hydrocortisone tablets）或持续皮下输注（continuous subcutaneous infusion）给药。原发性ACI患者常需要同时补充盐皮质激素，如氟氢可的松（fludrocortisone）0.05～0.20mg，每天1次。某些患者在妊娠晚期（后3个月）需适当增大激素剂量。分娩期间应维持水电解质平衡，可给予氢化可的松25mg/6h，静滴。若出现分娩时间延长，则应给予氢化可的松100mg/6h，持续静滴。分娩后3天逐渐减至维持量。妊娠早期有严重恶心和呕吐者，可能需要肌注DXM（1mg/d）。若患者不能口服，应给予醋酸去氧皮质酮油剂（2mg/d）肌注。因孕酮是盐皮质激素的拮抗剂，妊娠后期的盐皮质激素用量应加量。待产期间肌注氢化可的松，50mg/6h，直至分娩。

4.儿童ACI

主要注意3点：①糖皮质激素应首选氢化可的松，替代用量要适当，过多或过少均对儿童的生长发育不利，建议每6～12个月复查1次，根据生长发育情况调整用量；②加强体育锻炼，促进生长发育。③垂体和下丘脑病变引起的继发性ACI症要特别注意GH缺乏可能，必要时补充GH。非ACI儿童在许多情况（肾病综合征、先天性肾上腺皮质增生症、自身免疫性疾病、ARDS或急性重症疾病）下，需要应用糖皮质激素，需要根据病情选择合适的制剂与剂量，并定期评估（电解质、生长发育、骨龄等），防止剂量过量和不足。

5.结核所致的Addison病

需要抗结核治疗。肾上腺结核可以是陈旧性的，也可以是活动性的，而且一般都伴有其他部位的结核病灶。特别是在糖皮质激素治疗后可能使旧的结核灶活动或使活动结核扩散，因此在Addison病合并活动结核者初诊时，应常规使用1～2年的抗结核治疗。

6.继发性ACI

常伴有其他腺垂体功能减退症，如性腺功能减退和甲状腺功能减退，应予以相应的治疗。甲状腺素的替代治疗应至少在糖皮质激素治疗2周后开始，以免加重糖皮质激素缺乏而诱发肾上腺危象。

7.肾上腺皮质移植治疗

动物试验发现，异体移植的肾上腺皮质组织能在宿主体内形成肾上腺皮质细胞克隆，并自动再生（regeneration），提示肾上腺内存在干细胞。这些细胞可稳定表达肾上腺发育和类固醇激素合成的关键因子Ad4BP/SF-1，但必须以底物孕酮作为前提。另一种设想是骨髓间质干细胞，但尚有许多问题没有解决。