英文名称 ：hypercortisolism

中文别名 ：Cushing综合征;库欣综合征

皮质醇增多症（hypercortisolism）系由多种原因引起肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素所致，主要典型临床表现为向心性肥胖（满月脸、颈部脂肪垫、水牛背）、多血质、宽大紫纹、皮肤菲薄、女性多毛痤疮、月经紊乱、肌无力、糖代谢异常、高血压、骨质疏松等。本病多见于女性（约占80%），以25~45岁居多。

分依赖和不依赖垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）两大类，前者包括ACTH细胞腺瘤（又称库欣病）、异位ACTH综合征、异位促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）综合征；后者包括肾上腺腺瘤/癌、非ACTH依赖性双侧肾上腺大结节样增生或小结节性增生等，详见表1，分述如下：

表1 皮质醇增多症病因分类及构成比

（一）库欣病（Cushing’s disease，CD）

为最常见病因，占60%~70%，多见于女性。肿瘤来源于T-PIT腺垂体细胞系。近年包括复旦大学附属华山医院在内的研究发现垂体ACTH瘤中USP8基因突变发生率高达30%~60%。垂体ACTH瘤自主分泌ACTH，部分抵抗皮质醇的反馈抑制，使双侧肾上腺皮质弥漫性增生而分泌过多皮质醇，10%~40%患者的肾上腺可增生呈结节样。影像学上垂体大腺瘤（直径>1cm）占10%~15%；微腺瘤（直径≤1cm）最为多见，部分患者影像学阴性（即磁共振增强未能显示病灶）。病理上垂体瘤组织免疫组化ACTH染色阳性；同时根据低分子量细胞角蛋白免疫组化染色特点不同，分为致密颗粒型和稀疏颗粒型。

（二）肾上腺皮质肿瘤

包括常见的腺瘤和罕见的腺癌，多为单侧。其中皮质腺瘤约占本病的20%，肾上腺癌约占5%。近年研究发现约50%的病例存在编码cAMP依赖蛋白激酶A（PKA）催化亚基的PRKACA基因突变。肿瘤组织自主分泌皮质醇入血，高皮质醇血症反馈抑制垂体ACTH的合成和释放，患者血ACTH降低；瘤外正常肾上腺皮质（包括同侧和对侧）萎缩。肿瘤自主分泌皮质醇不受外源性糖皮质激素抑制。肾上腺皮质腺瘤大多只分泌皮质醇，若患者同时出现盐皮质激素或性激素过多的表现，应警惕为肾上腺皮质癌。

病理上腺瘤呈圆形或椭圆形，直径多为2~3cm，暗赭红色，包膜完整。切面呈黄色或褐黄色或淡红色，致密，均匀或呈分叶状。光镜下示透明细胞及颗粒细胞，排列成束状、团状、巢状或片状，与原来束状带及网状带相似。腺癌生长较快，直径多>4cm，与邻近脏器粘连浸润不易分离。癌表面往往呈结节状，切面常见出血、坏死，有异型腺癌细胞和核分裂，浸润或穿过包膜，可见癌栓或淋巴结转移。腺瘤和腺癌以外的肾上腺组织往往萎缩。

（三）异位ACTH综合征（ectopic ACTH syndrome，EAS）

垂体外肿瘤合成和分泌ACTH，刺激肾上腺皮质增生，分泌过量皮质醇。EAS约占皮质醇增多症的15%，最多见于肺癌，其次为胸腺肿瘤、胰腺或胰岛细胞癌等（表2）。导致EAS的肿瘤，可分为显性肿瘤和隐性肿瘤两类。前者以原发肿瘤临床表现为主，一般恶性程度高，病情发展快，多伴色素沉着、低血钾、乏力，而较少有典型库欣综合征表现。隐性肿瘤一般较小，恶性程度低，发展较慢，就诊时往往缺乏原发肿瘤相关临床表现，患者以皮质醇增多症临床表现就诊。病理上肿瘤组织免疫组化ACTH染色阳性。

表2 导致异位ACTH综合征的肿瘤类型及构成比

（四）原发性色素结节性肾上腺皮质病（primary pigmented nodular adrenocortical disease，PPNAD）

罕见，可散发或为家族性。家族性见于常染色体显性遗传Carney综合征，相关致病基因包括占65%~82%的PRKAR1A和罕见的PDE11A、PDE8B等，表现为面颈部和躯干部皮肤点状色素沉着；内分泌肿瘤（PPNAD、垂体生长激素瘤等）和非内分泌肿瘤（心房黏液瘤、皮肤黏液瘤等）等。约25%Carny综合征患者表现为PPNAD致库欣综合征。在大剂量地塞米松抑制试验中，50%~70%患者表现为反常升高。影像上肾上腺可无显著异常，或为双侧串珠样小结节增生或为单侧腺瘤样增生。病理上肾上腺含多发数毫米小结节，切面呈褐色、灰黑色或黄绿色，结节间皮质萎缩。

（五）非ACTH依赖性双侧肾上腺大结节样增生（ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia，AIMAH）

为库欣综合征罕见独立病因，多在40~60岁诊断。临床表现多不典型，影像学为特征性双侧多结节增生，典型者呈生姜样。可能发病机制为肾上腺异位表达受体[如升压素、β肾上腺素受体、人绒毛膜促性腺激素、抑胃肽（GIP）、血管紧张素、G蛋白偶联受体等]，局部生成ACTH及基因突变。病理上双侧肾上腺明显结节样增大，内含直径>1cm的非色素性结节，结节间皮质增生。

（六）McCune-Albright综合征

由于编码激动型G蛋白α亚单位的GNAS1基因突变所致，表现为多发骨纤维发育不良、牛奶咖啡斑和内分泌功能亢进。基因突变致G蛋白持续激活，模拟ACTH对肾上腺的持续刺激，导致皮质醇分泌增多，而ACTH受抑。

（七）假性库欣综合征（pseudo-Cushing syndrome）

近年倾向用“生理性皮质醇增多症”一词。酗酒、抑郁症等精神心理疾病，肥胖，睡眠呼吸暂停综合征，妊娠，慢性高强度运动，厌食症等情况下表现为轻度垂体肾上腺皮质分泌增多。祛除潜在因素，皮质醇增多症的临床或生化证据即可消除。

皮质醇增多症的治疗目标是使皮质醇分泌恢复正常，不同病因治疗不同。内分泌科、神经外科、放射外科等多学科诊治和终身随访极其重要。

病因治疗前评估和治疗并发症，包括高血糖、高血压、低钾血症、骨质疏松等。手术治疗病因成功后往往进入皮质功能减退期，需糖皮质激素替代治疗，监测服药前晨血皮质醇了解皮质功能恢复情况，必要时胰岛素低血糖兴奋试验或ACTH兴奋试验评估，恢复正常则停用。同时随访并发症情况调整用药。

（一）库欣病

治疗方案包括手术治疗、放射治疗和药物治疗。首选经蝶手术切除垂体ACTH瘤。

1.手术治疗

分垂体及肾上腺手术两种。

（1）经蝶垂体瘤手术：

首选经蝶内镜手术切除垂体ACTH瘤。有经验的神经外科医师手术成功率可达90%以上，侵袭或术前影像阴性者成功率低。成功切除垂体ACTH瘤后2~3天内血皮质醇急剧降低（低于2μg/dl提示治愈），进入术后肾上腺皮质功能减退期需糖皮质激素替代治疗，直至垂体肾上腺功能恢复正常（一般需要6个月或更长时间）。小部分患者术后一周内血皮质醇未降低，术后1~2个月逐步降至正常，为迟发缓解。术后2~3个月仍存在皮质醇增多者可考虑再次手术。迟发缓解者复发率高，手术治疗治愈者仍有一定的复发率，文献报道5年为5%~10%、10年为10%~20%。复发者可再次行经蝶手术。经蝶手术的并发症包括多为一过性的尿崩症、低钠血症、鼻出血、深静脉血栓等；垂体功能减退、出血、颅内感染等罕见。

（2）肾上腺手术：

腹腔镜双侧肾上腺切除术可快速有效地缓解高皮质醇血症，但会造成永久性肾上腺皮质功能减退，需终身使用糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗。仅适用于库欣病诊断明确、鞍区MRI未见明确病灶、经验丰富的垂体瘤神经外科专家手术探查仍未缓解和患者知情同意后。术后有发生Nelson综合征可能，应定期随访鞍区MRI，如垂体发现病灶应及时处理。

2.垂体放射治疗

分立体定向放射外科治疗和分次外照射治疗，常选前者，适合术后海绵窦残留者。控制激素分泌需要时间，起效最快者3~6个月缓解，治疗后2年约50%患者皮质醇恢复正常，随治疗后时间延长缓解率可进一步升高。可能并发症包括垂体功能减退、脑神经损伤等。罕见的快速生长大腺瘤可分次放射治疗，以控制肿瘤病灶为主要目的，同时减少激素分泌。

3.药物治疗

药物治疗靶点包括抑制ACTH的合成和分泌、抑制肾上腺合成皮质醇及阻断外周糖皮质激素作用。国内市场上目前无相应药物供应。

（1）抑制垂体合成ACTH的药物：

新型生长抑素类似物帕瑞肽通过生长抑素受体抑制ACTH分泌，可使20%患者皮质醇恢复正常。适用于手术治疗失败的轻症库欣病患者；高血糖为其主要副作用。欧盟及美国已批准其用于治疗手术未治愈或无法手术的库欣病患者。文献报道多巴胺受体激动剂卡麦角林（1~7mg/周），可使1/3患者的皮质醇恢复正常；溴隐亭治疗极少达缓解。帕瑞肽和卡麦角林国内暂无供应。

（2）抑制肾上腺合成糖皮质激素的药物：

见表5，适合术后未缓解、垂体未见病灶不适合放射外科治疗、不接受双侧肾上腺手术的库欣病患者。目前国内市场上并无上述药物供应，国外也为超适应证使用。

表5 抑制肾上腺皮质合成糖皮质激素药物的特点

（3）糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮（mifepristone，RU486）：

拮抗皮质醇发挥作用而缓解临床症状，FDA批准其用于不适合接受手术治疗或手术治疗无效的有糖代谢异常的内源性库欣病成人患者，不良反应发生率高。

（二）肾上腺皮质腺瘤或癌

腹腔镜手术切除腺瘤，安全有效。肾上腺癌治疗困难，多数在确诊时已远处转移。手术不能治愈，但可使肿瘤体积缩小及减轻临床症状。术后可用米托坦（O，P′-DDD）或放射治疗辅助。

（三）异位ACTH综合征（EAS）

治疗方法和疗效取决于原发病灶。早期且病灶小者手术切除原发肿瘤可治愈。原发病灶无法控制者可采用前述抑制肾上腺合成或拮抗皮质醇作用的药物，或双侧肾上腺切除术。对于原发病灶隐匿首次诊断未能发现病灶的EAS患者，可先用药物缓解症状，同时定期全面寻找原发病灶。药物治疗不能耐受或无效、寻找原发病灶无果者可考虑双侧肾上腺切除。

（四）不依赖ACTH的双侧肾上腺增生

如PPNAD和AIMAH，选择双侧肾上腺全切除术治疗，术后糖和盐皮质激素替代。