英文名称 ：parathyroid hormone insensitivity syndrome

中文别名 ：假性甲状旁腺功能减退症;Albright遗传性骨营养不良症

甲状旁腺激素不敏感综合征（parathyroid hormone insensitivity syndrome）又称为假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparathyroidism,PHP）、Albright遗传性骨营养不良症（Albright’s hereditary osteodystrophy,AHO）。1942年Fuller Albright等首次报道观察到一类患者在注射外源性PTH后没有尿磷变化发生，并称之为PHP，当时作者推测与靶器官无反应有关。1952年针对有AHO体征但没有内分泌功能障碍的患者，Albright等提出了假-假性甲状旁腺功能减退症的概念。1973年Drezner等对PHP做了较系统的鉴别诊断研究。1991～1993年Samra等人首次证实在靶细胞膜上有PTH专有的受体，其与PTHrP有同样的亲和力，并且G蛋白在信息传递中起重要作用。1993年Bringhurst等[6]的研究表明，cAMP，IP3，钙，PLC，PKA等亦在信息传递中起重要作用。近年来，随着对受体与受体后作用及机制研究的深入，表明此类疾患均属激素不敏感综合征的范畴。

遗传可能多种多样。可表现为X-连锁遗传，常染色体显性遗传，或常染色体隐性遗传。缺陷可存在于甲状旁腺激素受体、腺苷环化酶、G蛋白。在不同的患者及其家属中激素受体复合物的异常反应不同。致病基因定位于20q13.11（GNAS1基因突变），而且主要与编码GTP结合蛋白的a-亚基有关。

甲状旁腺激素不敏感综合征（PHP）可分为Ⅰ型（可进一步分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc三个亚型）、Ⅱ型以及假-假性甲状旁腺功能减退症（pseudo-pseudohypoparathyroidism，PPHP）。在这些类型中Ⅰ型PHP最常见，给予外源性甲状旁腺素后，患者尿cAMP无变化。Ⅱ型PHP是指患者有低钙血症和高磷酸盐血症，尿cAMP对PTH反应正常，这些患者对PTH无反应的原因推测是由于在cAMP产生后的某一环节有缺陷（某些Ⅱ型PHP的患者中可能有隐匿性维生素D缺乏）。表1提供了各型甲状旁腺激素不敏感综合征的特征比较。

表1 各型甲状旁腺激素不敏感综合征（PHP）的特征比较

注：AHO：Abright遗传性骨营养不良体征，包括圆脸、指（趾）过短等

Ⅰa型中刺激性G蛋白亚基（Gs）活性下降，而Ⅰb型中红细胞内Gs数量正常，Ⅰc型Gs正常。Ⅰa型和Ⅰc型PHP患者还有掌骨、趾骨变短以及Albright遗传性骨营养不良综合征的其他特点；并且除了对PTH有抗性外，通常还对其他激素有抵抗。Ⅰb型PHP患者表现型正常，没有AHO综合征，除了对甲状旁腺素抵抗外，不对其他任何激素产生抗性。某些Ⅰb型PHP患者皮肤成纤维细胞培养表明细胞对PTH引起的cAMP增加的反应大大减弱。但对其他能刺激腺苷酸环化酶的药物如前列腺素和forskolin的反应不下降，说明有受体缺陷。然而，一小部分患者的成纤维细胞能在体外能正常地产生cAMP。PPHP患者尽管血钙正常，尿cAMP对外源性PTH的反应正常，但患者仍有遗传性骨营养不良综合征的典型体征特点。这些患者通常是Ⅰa型PHP患者的一级亲属。开始就诊断为PPHP的患者以后会发生轻度的低钙血症。PPHP患者Gs亚基量为正常值的一半。以上的各种特点说明PPHP是PHP-Ⅰa的变异型，其病情较轻，对PTH的反应性存在有多种缺陷。还需要进一步研究来阐明这些疾病的发病机制。目前对该病中骨骼缺陷的病理生理机制知之甚少。

甲状旁腺激素不敏感综合征的主要病理生理改变均来自外周靶组织对PTH的不敏感。即患者对外源性的PTH缺少正常人尿cAMP和尿磷排出增加的反应，因为程度的不同等而分为几种亚型。甲状旁腺激素不敏感综合征与原发性甲状旁腺激素缺乏所致的甲状旁腺功能减退症有类似的病理生理改变，如低钙血症和高磷血症，但不如后者典型。外周靶组织对PTH的不敏感，使肾小管磷重吸收增、磷潴留而血磷升高。低钙血症则是由于外周靶组织对PTH不敏感，从而导致：①骨细胞及破骨细胞溶解吸收骨矿物质的功能减弱，不能从骨库补充血液循环中的钙量；②肾小管重吸收钙量减少；③高磷血症抑制肾脏合成1,25-（OH）²D³，造成肠钙吸收减少；④高磷血症促进24,25-（OH）²D³的形成，后者促使Ca²⁺沉积入骨基质中；⑤高浓度的PO^3-加重低钙血症，从而导致尿钙排出减少和神经肌肉的兴奋性的改变。

治疗目标是缓解症状，纠正低钙血症，使尿钙排量＜8.75mmo1/24h（350mg/24h或不多于400mg/d），降低PTH水平。早期诊断和及时治疗，不仅可以消除低钙血症所造成的神经精神症状，而且可以延缓各种病变的发展，尤其可防止低钙性白内障、基底节钙化和纤维囊性骨炎的进展。治疗包括在食物中供给钙1～1.5g/d和给予维生素D，通常需终生治疗。治疗大致可分为急性低钙血症的治疗和慢性低钙血症的治疗。

急性低钙血症的治疗主要是当低钙血症导致手足搐搦、喉痉挛、哮喘、惊厥或癫痫大发作时，必须静脉补充钙剂。缓慢静脉推注10%葡萄糖酸钙或氯化钙10～20ml，必要时1～2小时后重复给药。可能时尽量改用口服10%氯化钙溶液10～15ml，每2～6小时1次。搐搦严重或难以缓解者，可采用持续静脉滴注10%葡萄糖酸钙100ml（含元素钙900mg，稀释于生理盐水或葡萄糖液500～1000ml内，速度以每小时不超过元素钙4mg/kg体重为宜），定期监测血清钙水平，使之维持在＞1.75mmol/L（7mg/dl）即可，避免发生高钙血症，以免出现致死性心律失常，通常不需要使用维生素D。

慢性低钙血症治疗的主要目的是控制症状、减少甲状旁腺激素不敏感综合征并发症的发生、降低PTH水平和避免维生素D中毒。由于此类患者通常比PTH缺乏所致原发性甲状旁腺功能减退症患者的病情要轻。因此，可以酌情考虑使用噻嗪利尿剂，因为这类利尿剂与小剂量钠盐共同使用时，不但可以维持血钙在较高的水平，同时还可抑制PTH升高和高尿钙的发生。治疗宜使血钙维持在2.13～2.25mmol/L范围内，并尽可能用较小剂量的维生素D。常用维生素D和钙剂的选择见表2和表3。

表2 各种维生素D制剂治疗甲旁减效应比较

*甲状旁腺激素不敏感综合征所需剂量较小

表3 常用钙剂之钙含量