1967年Refetoff首先介绍了甲状腺激素不敏感综合征，它的基本特征是高甲状腺激素血症，TSH水平不适当地升高或保持正常。甲状腺激素（TH）的生物学作用至少包括了6个单独的步骤，其中有三个步骤与甲状腺激素不敏感有关。首先被临床认识的是T₃Rβ突变，目前已经有1000例以上的报道，来源于300多个家系，占甲状腺激素不敏感综合征的85%左右；少数甲状腺激素不敏感综合征是甲状腺激素的细胞膜转运蛋白MCT8突变或甲状腺激素的细胞内代谢因子SECISBP2（含硒）突变所致^[1]。

由于不敏感的组织细胞不同、缺陷严重程度和代偿的程度不同，甲状腺激素不敏感综合的临床表现极不均一，可从无任何症状到症状极为严重。本综合征有家族发病倾向，少数为散发性^[1-4]。发病年龄多从婴儿期开始，但症状轻者也有到老年始获诊断者。有些病例表现为甲亢或甲减，故常被误诊，甚至采取不适当的治疗措施。目前，已报道的甲状腺激素不敏感综合征病例有600余例，鉴定出的甲状腺激素受体（T₃R）基因突变点有100多个。

（一）T₃受体基因突变导致的甲状腺激素抵抗

T₃R有T₃Rα和T₃Rβ两种异构体，T₃Rα有 T₃Rα₁和 T₃Rα₂两种亚型，T₃Rβ有T₃Rβ₁和T₃Rβ₂两种亚型，四种亚型在不同组织的分布、性质、作用均有一定差异。T₃Rα₁、T₃Rα₂和T₃Rβ₁mRNA在所有的组织都能表达，而高浓度的T₃Rβ₂mRNA只在腺垂体TSH分泌细胞中表达。T₃Rα₂不能与T₃高亲和力结合。患者的T₃R基因的两个等位基因中有一个异常，突变可为家族性或散发性，散发性病例的病因可能还有其他因素的参与^[5，6]。

1.突变型T ₃受体

THRA与THRB分别编码甲状腺激素受体TRα₁和TRβ_1/2，THRB基因突变引起血清甲状腺激素和TSH均升高，THRA基因突变者的血清T₄相对较低而T₃升高，伴有生长发育障碍和骨龄延迟。

一般为常染色体显性或隐性遗传；偶尔，胚胎早期的嵌合性突变仅发生于某些组织的某些细胞系^[2]。T₃R基因突变可导致T₃R结构和功能异常，引起甲状腺激素的作用障碍。目前报道的T3R基因突变以点突变最多，集中在T₃Rβ亚基的激素结合区，如 A229T、M305T、A312T、R315C、R315H、D317H、G327R、L330S、R333W、Q335H、R338L、R338W、G340N、G340R、G342E、G342Q、G345S、T426I、R429Q、R433H、S437G、M437V、K438E、L445H、P446I、F448T、F448S、P453S、F454C、V458A和M928L等^[7]。1例患儿及家系成员进行TRβ基因突变位点分析发现患儿及其母亲TRβ基因第9外显子突变，第1235位碱基由胞嘧啶变成腺嘌呤，导致该位点编码的氨基酸由丙氨酸变为天冬氨酸，发现新的中国人家系TRβ基因突变，但患儿母亲没有相应的临床表现^[8]。

T₃Rβ亚基基因突变后，耳蜗组织表达的T₃Rα₁不能代偿T₃Rβ的生理作用，从而导致耳聋。DFNB4基因突变引起常染色体隐性遗传性非Pendred综合征性耳聋（感觉神经性失聪），与pendred基因都定位于7q，说明内耳的发育与T₃Rβ功能有密切联系。

突变型T₃R基因所表达的T₃R功能异常，对T₃的亲和力降低。突变型T₃Rβ不能或减少与T3的结合或不能形成二聚体，因此与DNA结合减少。另外，突变型T₃Rβ还可与野生型T₃R竞争T₃结合位点而抑制野生型T₃Rβ的功能，或与野生型或突变型T₃Rβ分别形成异二聚体和同二聚体，从而减少了与DNA的结合。根据对患者T₃Rβ基因的分析，患者两个T₃Rβ等位基因中的一个有突变，另一个正常。

2.突变型T₃受体作用机制

当两个等位基因都存在突变（或丢失）时，突变的T₃R不能正常地执行其功能，通常以优势负性作用（dominant negative effect）方式起作用。在这种方式下，即使存在正常的受体，甲状腺激素的生物作用也是下降的。但突变的T₃R仍能与一个正常的T₃R以同二聚体结合到T₃R反应元件（TRE）上，这一复合物还能吸引辅抑制子，但因T₃不能与其结合，故在TRE区域上仍存在一个稳定的非活化复合物。当残余的T₃被结合后，同二聚体解离，突变型T₃R与视黄酸样X受体或其他辅助因子结合。在这种情况下，突变受体发生异二聚化，然后与TRE结合，但是阻断了含有辅活化子的异二聚体的正常T₃R进入其内，从而导致基因的失活。因此，最常发生的变化是激素结合反应丧失，T₃不能与T₃R结合，T₃R不能释放辅抑制子，基因无法被激活。虽然有些突变型T₃R还能结合T₃，但T₃R释放辅抑制子的速度缓慢。此外，还有人提出一种机制是由于突变型T₃R分子形成异二聚体并返回到TRE上，但不能吸引辅活化子，因而靶基因处于不表达状态；或者，因T₃R突变，选择性地抑制了β₂二聚体的功能。

3.临床表现

症状不一致与不同组织的T₃受体亚型及辅抑制子/辅激活子的活性差异有关。有人认为，全身性和部分性T₃R缺陷可能是同一基因病谱中的两种不同表现，症状多样化的原因是由于各组织中的T₃R表达水平不同；当然，症状的不一致也与不同组织的T₃R亚型分布不同有关。例如，心脏富含T₃Rα，由于T₃R不敏感综合征患者的T₃Rα正常，但血清FT₃升高，加上特定组织中的辅抑制子/辅激活子的活性存在差异，所以同样的突变在同一个家庭中被诊断为部分性甲状腺激素不敏感，而在另一个家庭中却表现为全身性甲状腺激素不敏感，甚至两种类型可同时出现在同一家族中。

全身性甲状腺激素抵抗（generalized resistance of thyroid hormone，GRTH）多为常染色体显性遗传，其病因与人 C-erbAβ基因（编码T₃Rβ亚基）有关（位于第3号染色体上）。

（二）其他基因突变导致的甲状腺激素抵抗

1.T ₃R辅激活与突变

有些甲状腺激素不敏感综合征并无T₃Rα或T₃Rβ基因序列突变。在65个甲状腺激素不敏感综合征家族中，有6个家族的T₃Rβ₁和T₃Rβ₂均无异常，但这些患者的临床表现与一般T₃R突变者相似。进一步研究发现，这些患者是由于辅激活子（coactivator，如 NcoA-1或NcoA-3），或辅抑制子（如 NcoR、SMRT等），或辅调节子（如RXRr等）的突变或其他因子的突变所致。

2.MCT8突变

少数甲状腺激素不敏感综合征是甲状腺激素的细胞膜转运蛋白MCT8突变所致，患者伴有严重的精神运动障碍，目前的病例大约来源于20多个家系的100多个男性患儿。此外，目前有4例患者是由于甲状腺激素的细胞内代谢因子SECISBP2（含硒）突变所致，来源于2个家系；SECISBP2是合成含硒蛋白（selenoprotein，如脱碘酶）的必需因子。此外，有的患者T₃R结合T₃最大容量可减少到只有正常人的10%~65%。胱氨酸血症可引起继发性垂体型甲状腺激素不敏感综合征，而个别病例的病因仍未明了。

MCT8是脑组织的一种T₃转运体。MCT8基因突变导致X-性连锁性 MCT8缺陷症（Allan-Herndon-Dudley综合征）。临床上以男性发育障碍、精神运动型发育延迟和肌张力低下为特征，患儿肌肉关节松软，颈部松软，不能竖头或站立，深肌腱反射缺乏。MRI显示脑白质髓鞘形成缺陷或髓鞘化不足^[9-16]，与Pelizaeus-Merzbacher病（PLP1突变）的表现相似。但Allan-Herndon-Dudley综合征的轴向肌张力减退持续存在，四肢由肌张力减退可进展为肌痉挛和椎体外症状和智力障碍^[17-23]。

3.特殊表现

血清T₃升高，脑MRI可发现髓鞘形成延迟（delayed myelination）。新生儿期血清甲状腺激素的变化与T₃受体α₁（T₃Rα₁）突变相似。血清T₄正常或轻度降低，TSH正常或轻度升高，T₃显著升高^[24-28]。但是新生儿期过后，AHDS患儿发生典型甲减表现，如生长发育延迟、骨骼发育不良、肌肉张力减退、便秘等，而认知功能相对完好^[29，30]。

甲状腺激素替代治疗对症状无效，显著升高的血清T₃可被硫脲类药物或二碘甲腺丙酸（diiodothyropropionic acid）抑制，但对运动和认知功能无帮助。着力强调运动康复和对症处理。如果母亲携带突变型SLC16A2基因，男性子代的患病和女性子代携带致病基因的风险为50%。

根据天然与人工合成的甲状腺激素制剂的代谢特点（表6）、疾病的严重程度和不同类型做出治疗决策，且应维持终生。轻型无症状者可不予治疗。

表6 天然与人工合成的甲状腺激素制剂的代谢特点

（一）甲状腺激素不敏感综合征治疗

不论何种类型的甲状腺激素不敏感综合征均可采用L-T₃治疗（25μg/d）。选择性垂体不敏感型尽管血TT₃和TT₄升高，但用T₃治疗不仅不使患者的甲亢加重，相反由于血T₃更加升高，反馈抑制了垂体TSH分泌，可使血清TSH逐渐降低到正常，血清甲状腺激素也随之降低，甲状腺缩小，甲亢症状得到改善或消失。但L-T₄治疗无效，因此有人提出此型患者可能T4转变为T₃有缺陷，但未得到证实。最近报道，D-T₃可收到类似治疗效果，但机制未明。全身型和周围型甲状腺激素不敏感综合征的剂量大小应个体化。

Redetti等报道，用三碘甲腺乙酸（triiodothyroacetic acid，TRIAC）治疗垂体型甲状腺激素不敏感综合征患者2年，未发现明显不良反应，甲亢症状控制良好。有的周围型甲状腺激素不敏感患者，在每天给予250~500μg的L-T₄才使部分指标恢复正常。全身型者用L-T₄治疗后，血清TSH可降低，甲减症状得到改善。对婴幼儿发病者治疗应尽早实施，否则严重病例可有生长发育延迟和脑发育障碍。

（二）选择性垂体甲状腺激素不敏感综合征的治疗

溴隐亭用于治疗选择性垂体不敏感型患者，可使血TSH降低。从小剂量开始，逐渐加量，使血清TSH和甲状腺激素恢复正常，甲亢症状随之消失。长期疗效如何，尚待进一步观察。其他可抑制TSH分泌的药物有地塞米松和生长抑素及其类似物。但此两药长期应用不良反应大，因此难以用作长期治疗本型患者的药物。

（三）伴甲亢的甲状腺激素不敏感综合征治疗

对所有患者禁用治疗甲亢的方法处理，如抗甲状腺药、核素碘（¹³¹I）和手术切除甲状腺等，因为这些治疗方法不仅无效，而且对婴幼儿患者可造成不可逆性脑与骨的损害，且使临床症状加重。垂体不敏感型者TSH分泌已经增多，上述治疗使血清甲状腺激素降低，对垂体负反馈作用进一步减弱，因此可导致垂体TSH细胞增生或TSH瘤。如果由于误诊而行手术或放射性碘治疗，导致甲减，则应给予甲状腺激素替代治疗，使血清TSH降至正常范围内。

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