中文别名 ：促甲状腺素（ TSH ）抵抗综合征

（一）TSH-β亚基/TSHR/Gsα缺陷导致的TSH不敏感综合征

TSH不敏感遵循常染色体显性遗传模式，无不完全外显证据。尽管符合TSH不敏感表型的亚临床和轻度甲低在人群中常见，但遗传因素仍不明了，大部分家系无TSHR缺陷。目前，已经明确的TSH不敏感综合征病因有：①TSH-β亚基基因突变；②TSH受体基因突变；③Gsα亚基基因突变；④TSH受体信号转导途径缺陷（如转录因子PAX8基因突变）。

（二）TSHR功能异常和甲状腺对TSH无反应

TSHR的配体结合区存在一定的特殊性，因为在此区至少存在下列四个特异性结合位点或结构域（图1）：①TSH高亲和力结合部位可与TSH受体的拮抗剂或阻滞性TSH受体抗体结合；②TSH特异性结合部位与TSH高亲和力结合部位邻近；③LH/HCG结合部位的特异性不高，仅在血LH/HCG显著升高（如妊娠和胎盘滋养层细胞肿瘤）时起作用；④TSH低亲和力结合部位可与TSH受体激动剂或刺激性TSHR抗体结合。

图1 TSHR与配体结合前后的构象变化

A.非激活状态下的TSHR的构象示意图，图中示TSHR的不同结合部位；B.TSHR与TSH或其他配体（如TSHR抗体）结合后，将配体推向穿膜区的胞外环处，并激活G蛋白的信号转导通路，可能是TSH-β亚基与TSHR的胞外结合区（图中的“手”与“手指”）结合，而α亚基与TSHR的穿膜段互相作用，诱发TSHR空间结构变化

1.TSH受体缺陷

目前已发现两种缺陷：一种为TSHR基因突变致TSHR功能异常；另一种为受体后（如cAMP生成）障碍。TSHR基因突变的类型多达20多种^[1]。Sunthornthepvarakul等对三例患者及其父母的TSHR基因测序证实，患者的外显子6有两种突变。一个等位基因（T→C）突变导致TSHR的I162N突变；另一个等位基因为C→A突变（P162A）。甲状腺发育不良，血TSH显著升高，T₃、T₄下降。两种突变型TSHR基因分别由其父母遗传而来，使患者成为复合性杂合子，TSHR有严重功能缺陷。但由于分泌TSH增多，使TSHR缺陷得到代偿，因此可以缺乏甲减的临床表现。Nagashima等报道1对TSH不敏感的日本同胞兄弟，其TSHR基因存在两个新的复合性杂合子突变^[2]。血TSH升高，甲状腺位置和甲状腺激素正常，腺体轻度增生。不同基因型一般具有不同的表型，如I167N、P162A和R109Q突变者TSH升高，T₃、T₄正常；儿童纯合子A553T突变者甲状腺发育不全，伴甲低；受体基因错义突变导致结合TSH减少或完全不能结合，缺乏转导信号。但也有可能具有相同表型，如PAX8和TSHR基因突变患者的甲状腺表型无法区分。无义突变（如W546X）导致受体截短，纯合子无义突变使患者TSH升高，T₃、T₄降低。天津地区1例先天性甲减患儿在TSHR基因纯合子R450H失活性突变导致该患儿先天性甲减^[3]。

2.TSH受体后缺陷

Mediiros-Neto等报道，先天性甲减是由于甲状腺细胞第二信使的cAMP生成障碍，甲状腺球蛋白生成减少。Hager-Malecka等报道的1例42月龄男孩，身材矮小，发育迟滞，伴皮肤干燥、口渴、多尿、隐睾及佝偻病，血 GH、胰岛素、TSH、PTH 等正常或升高，用GH、T₃、维生素D等治疗后，血和尿中cAMP无升高，这可能是由于腺苷环化酶系统缺陷而导致了包括TSHR后不敏感综合征在内的多激素（TSH、GH、PTH、胰岛素和儿茶酚胺等）不敏感综合征^[4]。Congdon等报道，散发性先天性甲减合并甲状腺增生不良病例存在PAX8转录因子基因的杂合子突变（如A119C和Q40P等），其中1例患者的母亲也有同样突变，而且合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎。

3.其他相关性缺陷

主要有：①甲状腺转录因子1（TTF1）基因突变；②TSH基因突变（分子量增大而无生物活性）；③Down综合征患儿常伴有先天性甲减；④TSHR阻滞型抗体（TBAb）导致胎儿一过性先天性甲减和甲状腺发育延迟。

此综合征患者的治疗取决于甲减的严重程度。对在临床上无甲减症状，发育正常，血T₃、T₄正常，只有血TSH增高的患者，一般用L-T₄补充/替代治疗，满意的补充/替代治疗的目标是血TSH、T₃和T₄浓度在正常范围。如果TSHR缺陷严重，出生后又未得到及时治疗，可使患者的身体和智力发育出现严重障碍，以后即使给予甲状腺激素制剂治疗，效果也不满意。甲减时，可用右旋-T₄（D-T₄）或 3，3，5-三碘甲腺原氨酸（3，3，5 triiodo-thyroacetic acid，RIAC）治疗^[7]。