促甲状腺素不敏感综合征（TSH insensitivity syndrome）又称为促甲状腺素（TSH）抵抗综合征（TSH resistance syndrome），是由于靶组织对TSH的敏感性下降，并导致甲状腺发育不良与甲状腺激素合成分泌降低而引起的先天性甲减。甲减的严重程度不均一，主要取决于TSH受体（TSHR）缺陷的严重性和功能代偿的程度。

TSH不敏感遵循常染色体显性遗传模式，无不完全外显证据。尽管符合TSH不敏感表型的亚临床和轻度甲低在人群中常见，但遗传因素的作用仍不明了，只有极少数TSH不敏感的病例可明确为TSHR和转录因子PAX8基因突变，更大部分TSH不敏感表型的家系无TSHR缺陷。TSH不敏感综合征的常见病因有：①TSH‐β亚基基因突变；②TSH受体基因突变；③Gsα亚基基因突变；④TSH受体信号转导途径的先天性缺陷，如转录因子PAX8基因突变。

TSH受体（TSHR）的配体结合区存在一定的特殊性，因为在此区至少存在下列四个特异性的结合位点或结构域（图1）：①TSH高亲和力结合部位，此部位还可与TSH受体的拮抗剂或阻滞性TSH受体抗体结合；②TSH特异性结合部位，其与TSH高亲和力结合部位邻近；③LH／HCG结合部位，其特异性不高，仅在血LH／HCG显著升高（如妊娠和胎盘滋养层细胞肿瘤）时起作用；④TSH低亲和力结合部位，该部位还可与TSH受体的激动剂或刺激性TSHR抗体结合。

图1 TSHR与配体结合前后的构象变化

A：非激活状态下的TSHR的构象示意图，图中示TSHR的不同结合部位；B：TSHR与TSH或其他配体（如TSHR抗体）结合后，将配体推向穿膜区的胞外环处，并激活G蛋白的信号转导通路，可能是TSH的β亚基与TSHR的胞外结合区（图中的“手”与“手指”）结合，而α亚基与TSHR的穿膜段互相作用，诱发TSHR空间结构变化（仿Kohn LD，et al．Cloning and Regulation of Glycoprotein Hormone Receptor Genes．In：Weintraub BD．Molecular Endocrinology，New York：Raven Press，1995，140）

（一）TSH受体缺陷

目前已发现两种缺陷：一为TSHR基因突变致TSHR功能异常；另一为受体后（如cAMP生成）障碍。TSHR基因突变的类型已多达24种。

Sunthornthepvarakul等对3例患者及其父母的TSHR基因测序证实，患者的外显子6有两种突变。一个等位基因（T→C）突变导致TSHR的I162N突变；另一个等位基因为C→A突变，导致TSHR P162A突变。甲状腺发育不良，血TSH显著升高，T₃、T₄下降。患者两种突变的TSHR基因分别由其父母遗传而来，使患者成为复合性杂合子。用转染细胞作试验，以荧光素酶（luciferase）活性作指标，结果转染了野生型TSHR的细胞，TSH使荧光素酶比基础值增加20倍；转染了母亲突变的等位基因细胞要得到与野生型受体相同反应，TSH浓度需增大10倍；转染了父亲突变的等位基因的细胞，TSH不引起任何反应；同时转染了野生型和父母中任何一个突变的TSHR基因，则TSH所引起的反应与单独转染了野生型TSHR基因所得反应相似；同时转染了父亲和母亲的突变的TSHR基因，则可模拟出3例患者的复合性杂合子表型。要得到与转染了野生型TSHR基因细胞相同的反应，TSH浓度需增加20倍。说明患者的TSHR有严重的功能减低。但由于分泌TSH增多，使TSHR缺陷得到代偿，因此3例患者在任何时候均无甲减的临床表现。

Nagashima等报道了一对TSH不敏感的日本同胞兄弟，其TSHR基因存在两个新的复合性杂合子突变。血TSH升高，甲状腺位置和甲状腺激素正常，腺体轻度增生。TSHR父源等位基因密码子450（R450H）处Arg（CGC）为His（CAC）所取代，母源等位基因密码子498（G498S）处Ser（AGT）为Gly（GGT）所取代。转染R450H突变的COS‐7细胞表现出与TSH结合轻度降低，cAMP对TSH的反应也轻度降低，而转染G498S的细胞表现为与TSH结合及cAMP对TSH的反应均显著降低。

不同基因型一般代表不同表型，如I167N、P162A和R109Q突变者TSH升高，T₄正常；儿童纯合子A553T突变者甲状腺发育不全，伴甲低；受体基因错义突变导致结合TSH减少或完全不能结合，无信号转导。但也有可能具有相同表型，如PAX8和TSHR突变患者的甲状腺表型无法区分。至于突变类型如无义突变（如W546X）导致受体截短，纯合子无义突变使患者TSH升高，T₄降低。

（二）TSH受体后缺陷

Mediiros‐Neto等报道，1例先天性甲减患者在注射外源性TSH后，甲状腺摄碘无增加。患者的甲状腺组织对TSH无cAMP增高反应，但能使正常人的甲状腺组织cAMP增高；用免疫学和超速离心方法未检出有甲状腺球蛋白。推论患者的先天性甲减是由于甲状腺细胞第二信使的cAMP生成有障碍，同时有甲状腺球蛋白生成减少。野生型TSHR基因转染细胞表现出cAMP生成增加，突变受体转染则相反。前者对浓度逐渐增高的TSH呈剂量依赖性反应，后者的反应则为活化腺苷酸环化酶的能力显著降低，提示这些患者存在TSHR后缺陷。Hager‐Malecka等报道的一例42月龄男孩，身材矮小，发育迟滞，伴皮肤干燥、口喝、多尿、隐睾及佝偻病，血GH、胰岛素、T₄、TSH、PTH等正常或升高，用GH、T₃、T₄、维生素D₃等治疗后，血和尿中cAMP无升高，这可能是由于腺苷环化酶系统缺陷而导致了包括TSHR后不敏感综合征在内的多激素（TSH、GH、PTH、胰岛素和儿茶酚胺等）不敏感综合征。

（三）其他遗传性缺陷

1.先天性甲减

Congdon等报道，4例散发性先天性甲减合并甲状腺增生不良病例的TSH‐β、TSHR和Gsα基因无突变，但存在PAX8转录因子基因的杂合子突变（如A119C和Q40P等），其中一例患者的母亲也有同样突变，而且合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎。表达甲状腺转录因子1（TTF1）基因中的一个等位基因者会有神经系统症状、血TSH升高和不同程度的甲低。

2.假性甲旁减

假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型亦可表现为对TSH、LH和PTH的不敏感。除与激素不敏感有关的临床与生化特征外，这些病人还具有特征性的骨骼与发育异常，如身材矮小、短指（趾）和异位钙化（Albright遗传性骨营养不良）。此类患者对这些激素不敏感是GNAS1（G蛋白α亚基）基因突变由母方传给所致。如果GNAS1基因突变由父方传给，则仅表现为Albright遗传性骨发育不良。Spitz等报道1例分子量高而无生物活性的TSH，但T₄不低。

3.Down综合征

Selikowitz追踪观察5年共10例Down综合征患儿的甲状腺功能变化，其中9例有甲减，甲减可为代偿性或失代偿性，多数为一过性，血TSH升高，并认为可能与甲状腺对TSH不敏感有关。

4.TSHR阻滞型抗体（TBAb）

可导致一过性先天性甲减和甲状腺发育延迟，经胎盘途径的TSHR阻滞抗体可导致严重新生儿甲减。

病理改变有很大差异，可能与缺陷的严重性有关：①甲状腺大小正常或萎缩；②甲状腺中有中度纤维组织增生；③甲状腺滤泡腔中胶质减少（甲状腺球蛋白生成减少）；④甲状腺滤泡细胞增大或萎缩。经甲状腺细针穿刺，获取甲状腺组织，提取细胞DNA可作TSHR基因或Gsα基因的突变分析。

（一）甲状腺的位置及大小

可作甲状腺B超、SPECT等，本综合征甲状腺位置正常，多数病例甲状腺大小正常。

（二）垂体‐甲状腺轴功能测定

甲状腺摄¹³¹I率、过氯酸钾排泌试验正常，血TT₃、TT₄、FT₃、FT₄正常或降低。Tg降低，TSH明显升高。TRH兴奋试验TSH有反应，但无同时的T₃、T₄升高。

（三）甲状腺对TSH的反应

注射外源性TSH后，甲状腺摄碘率不增加。用甲状腺活检所得的甲状腺组织制成薄片，或用FRTC细胞与加有TSH（用抗人TSHβ亚基单克隆抗体提取）的培养液进行温育，测定培养液中的cAMP含量，也可证明甲状腺对TSH作用敏感与否。本综合征的此实验结果是cAMP含量不增加。

（四）受体基因缺陷检查

TSHR基因突变类型很多（TSHR突变网址：WWW.Uni‐leipzeig approxi mately.innerre／TSH），可对照文献进行TSHR基因的筛查与鉴定。常用的方法有克隆突变的TSHR基因，对基因的cDNA测序或用转染突变了的TSHR基因的细胞所表达的TSHR功能与转染了野生型TSHR基因的细胞所表达的TSHR功能进行比较，以证明突变了的TSHR基因所表达的TSHR功能有缺陷，同时可检出TSHR基因的突变部位及性质。

（五）其他检查

确诊应证明患者的TSH具有生物活性。可克隆分离TSHβ亚基基因，进行cDNA测序并与正常的β亚基基因比较，由正常的TSHβ亚基基因所表达的TSH具有生物活性。有的学者还发现患者血甲状腺球蛋白减少或不可检出，注射TSH后不增高。此外，还应测定甲状腺自身抗体，对患者家系作调查研究。

此综合征病人的治疗取决于甲减的严重程度。对在临床上无甲减症状，发育正常，血T₃、T₄正常，只有血TSH增高的患者，替代治疗的制剂一般用L‐T₄，满意的替代治疗的目标是血TSH、T₃和T₄浓度在正常范围。如果TSHR缺陷严重，出生后又未被诊断出来而未得到及时治疗，可使患者的身体和智力发育出现严重障碍，以后即使给予甲状腺激素制剂治疗，效果也不满意，特别是智力发育障碍难以改善。因此，要特别注意早期诊断和早期治疗。治疗应维持终生。