英文名称 ：gigantism and acromegaly

巨人症（gigantism）和肢端肥大症（acromegaly）是垂体持续分泌过多生长激素，导致软组织、骨骼及内脏的增生肥大、代谢紊乱等的综合征。95%以上由垂体生长激素腺瘤导致。临床上表现为嘴唇增厚、鼻翼增大、手脚增粗、头痛等。在青春期前发病者，因骨骺未闭合，表现为巨人症；而成人发病者表现为肢端肥大症。垂体生长激素腺瘤占全部垂体瘤的10%左右，发病无明显性别差异。文献报道肢端肥大症患病率为28/100万~134/100万，发病年龄以31~50岁多见。导致肢端肥大症和巨人症的罕见病因包括下丘脑或异位GHRH过度分泌、异位垂体腺瘤、分泌生长激素的其他肿瘤、纤维性骨营养不良综合征（McCune-Albright综合征）及多发性内分泌腺瘤病1型。在混合性垂体瘤中，GH与PRL的混合瘤最常见。

垂体生长激素细胞腺瘤属于良性肿瘤，腺癌罕见。95%的垂体生长激素腺瘤属于散发。近年发现，在约40%的生长激素腺瘤中，存在GNAS1基因的体细胞突变，该基因编码兴奋性三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白α亚单位（Gsα），使GH的合成和分泌增加。该基因突变也见于McCune-Albright综合征，患者也会出现GH分泌过多的表现。约30%的家族性肢端肥大症与AIP基因的生殖系突变有关，在散发的肢端肥大症中，AIP基因突变的比例为5%~10%。低龄儿童发病的X连锁的肢端巨人症（X-linked acrogigantism，XLAG）极罕见，与 GRP101基因的微重复有关。

根据病理可将生长激素瘤分为四种类型：致密颗粒型GH腺瘤、稀疏颗粒型GH腺瘤、GH细胞与PRL细胞混合型腺瘤及巨生长激素细胞型腺瘤。致密颗粒型GH腺瘤起病隐匿，发病年龄晚，肿瘤体积小并生长缓慢，对生长抑素类似物的反应好；稀疏颗粒型GH腺瘤多年轻时发病，细胞增殖活跃，肿瘤体积大并易侵袭，分泌GH旺盛，对生长抑素类似物不敏感，易复发，预后较差。GH细胞与PRL细胞混合型腺瘤临床同时分泌GH与PRL，GH细胞呈致密颗粒型，而PRL细胞呈稀疏颗粒型。巨生长激素细胞型腺瘤的特点是GH与PRL同时存在于一个细胞的同一颗粒内，常见于巨人症，除生长激素显著升高外伴有轻微升高的PRL。

在持续高GH和IGF-1的作用下，多个脏器体积增大，包括甲状腺、心、肝、肺、肾、脾等，肠壁肥厚，淋巴组织增生。骨骼系统病变常颇明显，有下列特征：巨人症的长骨增长，肢端肥大症的长骨骨骺部加宽，外生骨疣。肢端肥大症患者颅骨增厚，以板障为著，颧骨厚，枕骨粗隆增粗突出，下颌骨向前下伸长，指（趾）端增粗而肥大。脊柱骨软骨增生，骨膜骨化，骨质常疏松，引起脊柱骨楔状畸形，腰椎前凸与胸椎后凸而发生佝偻。

持续高生长激素与肝脏上的生长激素受体（growth hormone receptor，GHR）结合，促进胰岛素样生长因子-1（IGF-1）合成，因此巨人症和肢端肥大症患者血浆中GH和IGF-1水平都显著高于正常同龄人。GH作为影响代谢的重要激素，对脂肪、葡萄糖和蛋白质代谢都有诸多影响。GH促进脂肪动员分解和脂肪酸氧化，促进LDL的清除；肢端肥大症患者甘油三酯升高，其他血脂谱的变化报道不一。GH可直接或通过拮抗胰岛素的作用而影响葡萄糖的代谢，包括抑制葡萄糖的氧化和利用、促进肝脏葡萄糖的合成，因此肢端肥大症患者易合并高血糖。GH促进氨基酸的摄取和蛋白质的合成代谢，减少蛋白质的氧化分解。

部分肢端肥大症患者可合并高催乳素血症，以及肿瘤的占位效应导致性腺轴、甲状腺轴、肾上腺轴功能低下，患者可有相应的临床表现。

治疗目标是要降低疾病相关的致残率，使死亡率恢复到正常人群水平。即通过安全的治疗手段，减轻肿瘤造成的不良影响或消除肿瘤，GH和IGF-1恢复至正常，并避免垂体功能减退。目前公认的治愈标准为：①口服葡萄糖抑制试验GH谷值<1.0μg/L；②IGF-1恢复到与年龄和性别相匹配的正常范围内；③影像学检查肿瘤消失，无复发。目前主要治疗手段包括手术治疗、药物治疗和放射治疗。

（一）手术治疗

外科切除腺瘤是多数患者的首选治疗，主要包括经蝶和经额两种入路的垂体瘤切除术。微腺瘤的治愈率约90%，大腺瘤的治愈率50%~60%。软组织肿胀在肿瘤切除后迅速得到改善。GH水平在术后1小时内即降到正常水平，IGF-1水平在3~4天内恢复正常。约10%的患者在手术全切后数年复发；垂体功能低下发生率达15%。术者的经验与手术疗效、并发症的发生直接相关。手术并发症包括尿崩、脑脊液鼻漏、出血、视神经损伤、脑膜炎及垂体功能减退。

（二）药物治疗

1.生长抑素类似物（SSA）

该类药物包括奥曲肽、长效奥曲肽、兰瑞肽及帕瑞肽。作用机制为结合生长抑素受体（SSTR，以SSTR2和SSTR5为主），抑制GH的分泌和细胞增殖。其临床疗效包括抑制GH和IGF-1水平，改善头痛和肢端肥大症状、缩小瘤体等。该类药物的生化达标率为50%~60%，部分患者对该类药物不敏感，年龄（<20岁）、肿瘤体积大、病理稀疏颗粒类型、肿瘤SSTR2低表达及AIP基因突变是SSA不敏感的相关因素。快速奥曲肽抑制试验能有效预测药物敏感性，患者在注射100μg奥曲肽后如GH下降超过90%，提示对药物敏感。

（1）奥曲肽长效制剂（octreotide LAR）：

作用时间较长。每次肌内注射20mg，每28天注射1次。

（2）兰瑞肽：

作用时间约为14天。每次40~60mg，每2周注射1次，如生化不达标，可将注射间期缩短至7~10天。

（3）帕瑞肽：

是新一代的生长抑素类似物，有长效和短效制剂。其对 SSTR1、SSTR2、SSTR3及 SSTR5都有较强的结合力，因此对GH瘤的抑制作用比第一代奥曲肽更强。

多数患者对生长抑素类似物耐受性良好。不良反应多是短期的，且多数与生长抑素抑制胃肠活动和分泌相关。恶心、腹部不适、脂肪吸收不良、腹泻和肠胃胀气发生于1/3的患者，这些症状多在2周内缓解。奥曲肽抑制餐后胆囊的收缩，延缓胆囊的排空，高达20%的患者长期治疗后发生胆囊泥沙样回声或无症状的胆囊胆固醇结石。另有10%患者发生心动过缓。

2.GH受体拮抗剂

培维索孟（pegvisomant）是GH受体拮抗剂，能阻断GH受体二聚体的形成，从而阻止GH的外周作用，使IGF-1水平降至正常。但对肿瘤体积没有减少作用，应使用IGF-1作为评估疗效指标。该药可单用于对SSA类似物抵抗或不耐受者，以及单独使用SSA不能完全缓解的患者联合使用。

3.多巴胺激动剂

该类药物对于GH的分泌也有一定抑制作用，常用于GH和IGF-1轻度升高的患者，剂量较大，约20%患者可达到生化缓解。溴隐亭还可改善糖代谢，美国食品药品监督管理局（FDA）批准溴隐亭速释片治疗2型糖尿病。合并糖尿病的肢端肥大症患者口服溴隐亭后糖代谢可改善。

（三）放射治疗

包括常规放射治疗、质子刀、X刀和γ刀，表1概括了不同方法的优缺点。放射治疗常作为辅助治疗手段。放射治疗起效慢，50%的患者需要至少8年才能使GH水平降到5μg/L以下；18年后有90%的患者能够抑制到此水平，但是GH抑制欠佳。在放射治疗效果达到最大之前，患者可能需要数年的药物治疗。多数患者还可发生下丘脑-垂体损害，在治疗后10年内发生促性腺激素，ACTH和/或TSH不足。有生育要求的患者不适合放射治疗。放射治疗的并发症主要包括脱发、脑神经麻痹、肿瘤坏死出血，垂体功能减退，偶尔可发生失明、垂体卒中和继发性肿瘤。

本症患者须长期随访。手术治疗后，患者应每3个月一次接受随访直到生化水平得到控制。其后，每半年进行一次激素评估。达到治愈标准的患者，每1~2年进行一次MRI检查。对于未能达到治愈标准的患者或需要激素替代治疗的患者，应每半年进行一次视野检查和垂体储备功能检查，每年进行一次MRI检查，并对临床表现、内分泌代谢表现进行评估。对年龄超过50岁的患者和患有息肉病的患者应进行乳房检查和结肠镜检查。

表1 几种不同的垂体放射治疗的比较

垂体生长激素瘤治疗流程见图4。

图4 垂体生长激素瘤治疗流程