英文名称 ：hypogonadotropic hypogonadism

下丘脑或垂体前叶病变可导致促性腺激素分泌减少，引起低促性腺激素性性腺功能减退症。下丘脑病变可使GnRH产生减少或停止；垂体功能受损时，垂体对于GnRH的反应性会降低或消失。下丘脑或垂体分别或同时出现病变均有可能引起低促性腺激素性性腺功能减退症。

关于HH的发病机制，有研究发现，目前已知约20余种基因突变可导致HH，并且不断有HH新的致病基因被发现，尽管如此，目前仍有大约60%的HH患者找不到已知的基因突变，预示着日后将还会不断有HH新致病基因陆续被发现。同时发现很少一部分患者存在双基因或多基因突变，因此有学者提出新的IHH的致病机制：IHH的发生，归因于多个微效基因的共同作用。胚胎学研究表明，分泌神经元细胞起源自外胚层的嗅基板，经过鼻区、筛板及前脑三个区域，最终于发育早期移行至下丘脑，且该神经元细胞与嗅细胞共同进行迁移且遵循同一途径。如在此期发生迁移异常或发育异常，则可能导致下丘脑分泌异常和或嗅觉异常。

（1）下丘脑病变和下丘脑功能障碍：很多疾病可以造成下丘脑病变。脑膜炎及脑炎可引起下丘脑的功能障碍；结节病也可造成下丘脑的肉芽肿样改变；颅咽管瘤、神经胶质瘤及脑膜瘤也可累及下丘脑并破坏其功能；颅脑手术及放疗可引起下丘脑功能障碍；颅底骨折可造成下丘脑一时性或永久性损害。已知下丘脑错构瘤也是生殖功能障碍的原因之一。大的垂体腺瘤可侵犯下丘脑导致其功能障碍。

（2）垂体功能障碍：垂体功能减退的最常见原因是垂体腺瘤；浸润性病变，如结节病也可损害垂体功能；血色病可引起垂体前叶铁质沉着；自身免疫性疾病如淋巴细胞性垂体炎也可造成垂体功能损害。血管性疾病如弥散性血管内凝血和颈动脉瘤可造成垂体血供减少，垂体功能下降，促性腺激素分泌减少。

垂体功能受损，促性腺激素分泌减少，可以是LH和FSH同时减少，也可是单独减少。Fertile eunuch syndrome是一种罕见而严重的垂体功能减退症，其FSH水平及生精功能正常，只有LH水平及睾酮水平降低。另一种更少见的疾病是选择性FSH缺乏症，也可引起不育症。

（3）特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotrophic hypogo‐nadism，IHH）：本症多为遗传性疾病，多有家族史。IHH是青春期发育迟缓的重要原因，青春期可延迟至18岁以后。IHH患者体内促性腺激素并未完全消失，所以不同患者可以呈现不同的体型，身长可高可矮，这主要取决于患者体内促性腺激素及睾酮的水平。IHH患者多无阴毛，睾丸体积小，多伴有睾丸下降不全。睾丸组织学变化较大，可出现完全未发育的青春期前的曲细精管，也可显示一定程度的精子生成过程，但其精子成熟过程停滞。这一变化取决于垂体前叶产生促性腺激素的量。

（4）Kall mann综合征：Kall mann等，于1944年报道了3个家族中9例男性发生性腺发育不全伴嗅觉障碍。一般认为本病属于先天遗传性疾病，可通过常染色体显性、常染色体隐性或X连三种方式遗传。Kall mann综合征的病变主要累及靠近中线的脑结构及下丘脑，并常造成嗅神经发育不良，进而引起嗅觉丧失。下丘脑病变使下丘脑合成和分泌GnRH减少。分泌GnRH的能力的丧失可为完全性，也可为部分性，发病的时期可早可晚，因此，性腺功能减退症的表现也不同。患者表现为性器官发育不良，阴茎及睾丸小，第二性征缺乏；骨龄延缓；血清FSH、LH和睾酮水平降低；嗅觉部分或全部丧失；可伴有多种先天性缺陷，如唇裂、鼻中隔缺失等。多有明显的家族史。给予脉冲式外源性GnRH可刺激垂体分泌LH和FSH。

（5）Prader‐Labhart‐Willi综合征：本症简称为Prader‐Willi综合征，但多称为Prader‐Labhart‐Willi综合征。LaSalle等近期报道，本症为遗传性疾病，是由父亲或母亲第15号染色体长臂的11～13区缺失造成的。也有报告提示第6号染色体长臂部分缺失与Prad‐er‐Labhart‐Willi综合征有关。

患者表现为性腺功能减退，智力低下及肥胖。本症的肥胖可能与对leptin的抵抗性有关。患者多自幼出现肌张力低，因而发现较早。性功能减退的程度可以不同，但均表现青春期发育迟缓。患者无胡须，阴毛呈女性分布，阴茎小且呈婴幼儿型，睾丸体积明显小。

睾丸活检可表现为精子生成过程障碍及Leydig细胞缺乏。血清FSH和LH水平下降，FSH和LH对于GnRH和hCG的反应性降低。Jeffcoate等的研究提示，促性腺激素对于clomifene的反应性降低，表明病变可能位于下丘脑。

（6）血色病（hemachromatosis）：男性血色病患者多伴有不育症。75%的患者表现为性腺功能减退。血色病是铁代谢和铁结合的紊乱引起的。铁可沉着于胰腺，因此血色病患者常合并糖尿病，常出现糖尿病的血管及精神方面的合并症，还可出现性功能减退和射精障碍。大量铁质沉着于垂体前叶，导致促性腺激素分泌减少，血清FSH和LH降低，进而引起不育症。阴茎勃起功能障碍和射精障碍也是不育症的原因。

血色病患者因为不育症而就诊时，常伴有勃起功能障碍、性欲缺乏和雄激素缺乏的症状。患者缺乏体毛，胡须少，睾丸小，这些都取决于促性腺激素减少的程度。体检时除了血色病的体征和具有特征性的皮肤青铜色色素沉着外，多无阳性发现。血清FSH、LH和睾酮降低。睾丸活检显示精子生成过程障碍，生精细胞和Leydig细胞明显减少，但睾丸组织无铁沉着。

反复放血疗法可以去除组织中已经沉着的铁质，可以改善睾丸功能和性功能。Siemons和Mahler报道，放血疗法可以在3～4个月内恢复患者的生育能力。补充促性腺激素也有效果。

（7）尿毒症患者的生殖内分泌改变：很多肾功能衰竭患者，尤其是透析患者的睾酮水平降低，精子生成过程受到抑制，此时LH可略升高，而FSH在正常范围。血清PRL可升高，这可导致睾酮分泌减少，因此，应用多巴胺激动剂有可能提高这类患者的血清睾酮水平，改善其性功能。肾功能衰竭患者常伴有锌缺乏，Mahajan等报道，透析患者口服锌制剂可以改善其性腺功能。

肾功能衰竭患者，特别是晚期肾功能衰竭患者精液精子计数减少，同时患者可伴有阴茎勃起功能障碍及性欲缺乏，而勃起功能障碍及性欲缺乏不一定均为睾酮分泌减少所致，有可能还与Leydig细胞对hCG的反应性降低有关。

尿毒症患者睾丸组织学可表现为生精细胞完全缺乏或轻度的精子成熟障碍。除了尿毒症本身以外，细胞毒治疗也可造成睾丸组织的损害。

尿毒症患者的不育症治疗很困难。由于很难提高其精液的精子计数，因此，最好的治疗方法是辅助生育技术。单纯性欲缺乏者应用睾酮治疗效果常较好，但睾酮常可使精液精子计数减少至无精症

（8）肝脏疾病：严重的肝脏疾病，特别是酒精性肝硬化可引起不育症。肝细胞损害使性激素在肝脏的代谢过程受到损害，导致血液中雌激素蓄积，此时促性腺激素分泌减少，精子生成过程受到抑制，因而肝脏疾病也可引起低促性腺激素性性腺功能减退症。

有三个目的，①诱导青春期，延缓患者的第二性征；②恢复及维持正常性功能；③诱导或恢复患者的生育能力。可采用雄激素治疗和促性腺激素治疗，对于下丘脑病变的患者采用促性腺激素释放激素治疗。

（1）雄激素治疗：本症应用雄激素治疗只能改善患者的性功能和有助于诱导其青春期的出现，不能恢复其生育能力，因而只有当患者没有生育要求时，才可采用雄激素治疗低促性腺激素性性腺功能减退症。与促性腺激素治疗相比，雄激素治疗的最大优点是价格便宜。

天然睾酮口服后很快被肝脏降解，只有少量进入血循环。用于雄激素治疗的睾酮必须经过化学处理，以使其在肝脏代谢减慢或将天然睾酮经其他途径给予。将口服雄激素进行17α烷基化和／或改变其环状结构，可使其在肝脏的代谢减慢。这样处理的雄激素在体内被酯化，可以更多地进入脂肪组织，从而释放入血的速率降低。

雄激素的替代治疗有几种不同的方法。肌肉注射长效睾酮酯100～250mg，每3～4周一次，可以使大多数患者的血清睾酮水平维持在正常范围。对于青春期延缓的患者可以小剂量开始，以后逐渐加量。口服睾酮及睾酮透皮制剂（贴片或胶剂）也可达到雄激素替代的目的。

（2）促性腺激素治疗：两种促性腺激素均可用于低促性腺激素性性腺功能减退症的治疗。临床上常用睾酮及LH诱导青春期的启动及第二性征的出现，而对于精子生成过程的诱导则需用FSH，但若为了使睾丸产生成熟精子，还需加用睾酮和LH。目前尚无市售的LH制剂，故常用长效的hCG来替代LH。对于青春期延缓的患者常从小剂量雄激素替代治疗开始，以诱导其青春期的起始。此时若应用促性腺激素可以使精子生成过程的起始和第二性征的发育同时发生。因此，对于精子生成过程而言，FSH是必须的；而对于青春期的诱导LH或hCG必不可少。

对于低促性腺激素性性腺功能减退症伴有青春期迟缓表现的年轻患者建议使用FSH和hCG联合治疗。常用方法为首先应用hCG2000IU肌肉注射，每周三次，共6周，以使血清睾酮恢复至正常水平；6周hCG治疗结束时，加用FSH 37.5IU（与hCG合用），每周三次。对于有生育要求的患者，应检查精液，以便了解其生育能力。由于促性腺激素制剂价格昂贵，因此同时还应检查其配偶，增加受孕机会，缩短治疗时间。一般联合治疗3～6个月后才可能受孕。若联合治疗3个月后患者睾丸体积或受孕情况未改善，FSH和hCG的量可加倍。若患者对联合治疗反应差，尤其是初诊时睾丸体积小，无青春期表现的患者，联合治疗可持续1～2年。合并隐睾的患者，即使联合治疗后睾丸可下降，其生育能力恢复的可能性也很小。

对于较轻的性腺功能减退症的患者或成人后患低促性腺激素性性腺功能减退症的患者，单纯应用hCG即可达到雄激素化和恢复生育能力的目的。其hCG的用法是2000IU，每周三次肌肉注射。

（3）促性腺激素释放激素治疗：对于病变位于下丘脑的患者应采用GnRH治疗，GnRH对于垂体病变者无效。由于正常生理状态下GnRH是以脉冲方式释放的，约每70～90分钟一个脉冲，因此，在进行GnRH治疗时也需采用电子泵皮下或静脉脉冲式给予，每90分钟一个脉冲（每个脉冲含GnRH 1～2μg），25ng／kg。治疗一周后血清促性腺激素和睾酮水平上升，治疗2～3个月后无精症患者精液中可出现精子，少精症患者精液质量改善。因此，应在治疗3个月后检查精液，若精液质量恢复，可将精液冷冻以备人工授精等。