英文名称 ：primary ciliary dyskinesia

中文别名 ：不动纤毛综合征

原发性纤毛运动不良综合征（primary ciliary dyskinesia，PCD）是一种常染色体隐性遗传疾病，其主要特征为运动纤毛的结构和/或功能的异常，可严重累及呼吸系统，同时也对其他需要纤毛运动的系统有影响。首例PCD患者由Siewert于1904年报道，1933年Kartagener报道了同时合并有鼻窦炎、支气管扩张和右位心的4例，后称之为“Kartagener综合征”。直到20世纪70年代，卡塔格内（Kartagener）综合征和气道纤毛运动不良之间的相关性才被确定。PCD的发病率为1/300 500~1/12 500，存在有器官转位的患者可以直接确认为PCD。在PCD患者中，只有50%的患者存在器官转位，不存在器官转位的患者不能排除有PCD，确诊PCD需要使用相对专业的不太普遍的检测，因此给不存在内脏转位的PCD患者的确诊带来困难。

PCD属于纤毛疾病或纤毛虫病组。纤毛在发育中是高度保守的一种结构，可以在许多器官中发现。纤毛包括有两种类型，即运动纤毛和非运动纤毛。非运动纤毛可存在于视网膜、胆管或肾小管中；而运动纤毛主要包括胚胎节点纤毛和多平面旋转运动纤毛，前者在胚胎形成期间促使细胞运动，对人类器官偏侧化有重要作用；后者主要分布在纤毛细胞上，尤以呼吸道上皮中的纤毛细胞为多。正常的运动纤毛结构是由9对外周二联体微管（microtubule doublets，MTD）环绕1对中央微管（central pair，CP）组成的9＋2结构。其中外周微管之间由微管连接蛋白-动力蛋白调节复合体（nexin dynein regulatory complexes，N-DRC）连接，外周微管向内外侧伸展的分别是内动力臂（inner dynein arms，IDA）、外动力臂（outer dynein arms，ODA），内动力臂通过轮辐（radial spokes，RS）与中央微管间相互连接固定。在动力臂的作用下一部分外周微管的活性增强诱导纤毛弯曲。结构如图1所示。

PCD中最常见的是外部和/或内部动力蛋白臂缺乏或缩短。中央或外周微管的数目或位置的缺陷形成与PCD相关的另一大类异常。呼吸道纤毛是机体的一种主要防御机制，通过黏液纤毛清除系统，保护气道不受吸入的外界物质的伤害。每根纤毛由超过250个围绕微管组装而成的蛋白组成，称为轴丝，从细胞质延伸到纤毛末端。在每个上皮细胞表面约有200根像头发一样的纤毛。每根纤毛和邻近的纤毛同步协调性摆动，形成波浪状运动；当纤毛向上摆动时会迅速使顶端上摆穿透黏液层接触到气道微粒或微生物，推动其前进后收缩回来，以利于黏液层能流动，如此协调性运动，使气道微粒或微生物排出。

图1 正常的运动纤毛结构

PCD患者及Kartagener综合征患者中已知的纤毛缺陷，大多数可能与纤毛发生或结构中涉及一种或多种蛋白突变有关，包括部分或全部内、外部动力蛋白臂缺失、异常，缺失轮辐，缺失中央微管和/或中央鞘管，缺失微管连接蛋白，二联体数目过多，缺失纤毛膜轴丝，纤毛完全缺失或延长等。

PCD是常染色体隐性遗传或X连锁相关的双等位基因突变的遗传疾病。不同的基因突变可以导致不同的PCD表型，疾病的严重程度可能也会不同。DNAI1是1999年通过候选基因方法发现的第1个PCD突变基因，至今已证实的突变基因有30个，文献报道其中最常见的几种分别是DNAH5（15%~21%）、DNAI1（2%~9%）、DNAAF1（LRRC50）（4%~5%）、CCDC39（2%~10%）、CCDC40（2%~8%）、DNAH11（6%）和LRRC6（3%）。DNAI1和DNAH5两个基因突变可以导致外部动力蛋白臂缺失；LRRC50（DNAAF1）可通过对纤毛的组装影响，引起内外部动力蛋白臂缺失，LRRC6亦可导致两臂缺失；CCDC39和CCDC40突变可导致内部动力蛋白臂缺失和轴臂异常；而DNAH11突变时，纤毛结构为正常结构，但仍有6%的概率会引起PCD，具体机制尚不清楚。有文献指出，约有30%的PCD患者，电镜下观察纤毛结构是正常的，所以对于这一部分患者来说基因分析则成为最终确诊的方法。目前仍有约1/3的PCD患者尚未证实其存在的基因突变类型，可能有待于进一步研究发现确定更多新的基因突变。

纤毛结构性或功能性异常，黏膜上皮纤毛清除功能障碍，诱发呼吸道反复感染。若胚胎发育过程中，运动纤毛功能缺陷导致NODAL基因随机表达在左边或者右边。NODAL表达在右边时，将会导致内脏转位，是Kartagener综合征患者的典型表现。而NODAL表达在左边时，内脏则处于正常位置，即可见于无内脏转位的PCD患者中。精子尾部也是一种特殊的纤毛，所以，尽管男性患者具有正常的精液量和精子数目，但精子运动力下降，易患有不育症。PCD的女性患者生育能力会下降，并且宫外孕（即异位妊娠）的出现概率增大。

（一）影像学（图2）

Kartagener综合征患者X线胸片可见右位心，完全或部分内脏倒置。胸部CT显示支气管扩张、支气管壁增厚为最常见改变，同时可见有黏液阻塞、肺实质改变和“马赛克”征。肺部病变多见于两肺下叶，这与囊性纤维化患者好发于上叶不同。

（二）肺功能

肺功能检测可显示中度至重度的阻塞性通气功能障碍，常常与气流受限有关，亦可存在混合型通气功能异常。

（三）辅助检查

目前，全世界范围内诊断PCD的检查方法包括：鼻呼出气一氧化氮（nasal nitric oxide，nNO）水平测定、高速数字视频成像（high-speed digital video imaging，HVMA）、透射电镜（transmission electron microscopy，TEM）和基因诊断（genetic testing）等。这些方法分别是临床对PCD患者进行筛查、金标准诊断、病因探讨的检测方法。

图2 Kartagener综合征患者X线胸片（A）和CT（B）表现

1.nNO筛查

推荐的第一线筛查试验。内源性NO主要由诱导型一氧化氮合酶（iNOS）在鼻窦呼吸上皮内合成，iNOS基因表达与PCD患者鼻腔NO水平呈正相关。在健康成人上气道中，鼻腔和鼻窦是NO的主要来源。鼻部NO低浓度是PCD的一个特征。根据Narang等的研究，鼻NO水平<250ppb诊断PCD的敏感度和特异度分别为97%和90%。通常采用<77ppb的诊断标准，其灵敏度和特异度能达到98%和99%，并且该项检查为非侵入性，操作简便。除PCD外，也有其他报道证实，低鼻NO浓度也可以存在其他疾病中，如囊性纤维化和上颌窦炎；因此，存在一定的假阳性率；也有假阴性的可能。当面临强烈的临床怀疑时，应继续进行探索，确定PCD的诊断需要补充诊断试验。

2.纤毛形态及功能观察

对PCD患者纤毛形态及功能观察是目前临床诊断PCD的金标准，主要的检测方法有HVMA、TEM和免疫荧光分析法（IF），检测对象均为呼吸道纤毛上皮细胞，一般利用鼻刷/鼻活检在下鼻甲、中鼻甲或上颌窦处取材。

HVMA是通过对获得的呼吸道纤毛上皮细胞的纤毛摆动幅度（ciliary beat pattern，CBP）和纤毛摆动频率（ciliary beat frequency，CBF）进行测定，以判断纤毛功能的方法。健康人呼吸道表面纤毛的摆动频率为6~12Hz，纤毛及其周围邻近纤毛同时协调工作形成波浪状运动图形，推动呼吸道黏液及附着于呼吸道表面的细菌微粒等以4~20mm/min的速度向咽部运动，如若纤毛与纤毛之间不协调摆动，不能形成波浪状推进黏液和微粒运动，则清除功能仍为异常。

透射电镜TEM是对呼吸道黏膜纤毛上皮细胞的纤毛轴进行横断观察，常常作为高度怀疑PCD时的诊断方法。观察纤毛各项超微结构的排列及数量是否有缺陷。虽然透射电镜是对纤毛轴横断面的观察，但其对纤毛方向（ciliary orientation，COR）的判断也有一定作用。常观察到的主要异常包括有外动力蛋白臂缺陷、外部和内部的动力蛋白臂缺陷、径向轮辐或转位缺陷、中央微管对的缺失、纤毛的定向不良和微管的排列紊乱等。而后三种缺陷又可见于感染或炎症，这种继发性改变可能掩盖了PCD的诊断，这是这种方法的局限性。在这种情况下，以及材料不足的情况下，需要重复活检。如果材料不足，则可以在无菌环境中体外培养原始细胞，消除潜在的次生缺陷，增加纤毛细胞的数量以供分析。细胞培养可以减少重复活检的数量。正常的超微结构不能排除PCD的诊断，一些PCD基因与超微结构无关。电子显微镜检查应考虑在临床背景下，并结合其他测试结果，包括鼻腔一氧化氮浓度和纤毛搏动频率及其模式分析。

3.基因诊断

PCD是常染色体隐性遗传或X连锁相关的双等位基因突变的遗传疾病。不同的基因突变，在TEM、IF等检测方法中的表现形式不同。部分PCD患者在纤毛结构上不存在缺陷，因此对这部分患者进行基因检测确诊也是一种必要手段。至今已证实的双等位突变基因有30个，但仍有约1/3的PCD患者尚未证实突变基因的位置。为明确PCD基因突变的位点，目前常用方法为第3代测序基因测序法、全基因组测序，不仅能达到确诊的目的，也可以发现新突变基因。

PCD和Kartagener综合征的治疗主要为改善呼吸道卫生，防治感染和治疗并发症。严重患者亦可考虑胸部肺移植手术。

（一）改善呼吸道卫生

排痰，通过口服化痰药，例如桃金娘油和N-乙酰半胱氨酸等；物理治疗，例如运动锻炼、呼气末正压通气、高频胸壁振荡设备等；气道表面湿化，例如高渗盐水雾化吸入、甘露醇吸入等。

（二）抗生素的使用

抗生素应用于感染急性发作情况下。初期基于经验用药，同时进行痰培养，以指导抗生素使用，建议持续使用时间是14天。吸入性抗生素通常应用于慢性细菌定植和频繁加重的患者。成人PCD中支气管分泌物中最常见的病原体是流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。慢性铜绿假单胞菌定植的频率随着年龄的增长而增加，推荐根除，它与支气管扩张症患者预后不良有关。其他痰培养阳性的还有非结核分枝杆菌。大环内酯类药物广泛应用于PCD患者。与囊性纤维化和非囊性纤维化支气管扩张类似，低剂量阿奇霉素（250mg/次，1次/周）可减少频繁加重的患者呼吸恶化的发生。这种效应在PCD患者中的表现需要进行具体的研究。

（三）并发症治疗

慢性鼻窦炎可考虑手术治疗，由于抗生素对支气管扩张感染有效，很少推荐进行肺叶切除，晚期可考虑进行肺移植手术。