英文名称 ：α1-antitrypsin deficiency

α1-抗胰蛋白酶缺乏症（α1-antitrypsin deficiency，AATD）是1963年由Laurell和Eriksson临床首次描述的一种遗传性疾病，主要是由于编码α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）的SERPINA1基因突变引起，其特征是血清中α1-AT水平下降，肝脏中异常的α1-AT蛋白过度沉积。α1-AT缺乏与新生儿肝炎、婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和肺气肿等关系密切。该病发病年龄早，肺部症状通常出现于30~40岁，病变以全小叶型肺气肿为特征，早期表现为活动后呼吸困难，多有咳嗽和反复呼吸道感染。

（一）α1-AT的生理功能

α1-AT在电泳中的迁移位点位于α1-球蛋白带，故又称为α1-蛋白酶抑制剂，主要是由肝细胞合成分泌的一种急性时相单链糖蛋白，少量的α1-AT可在肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、肠上皮细胞和角膜上皮细胞中产生；其体内半衰期为4~5天，相对分子质量为45~56kDa（52kDa），是血清α球蛋白的主要组成部分。α1-AT是人血浆中最主要的一种广谱蛋白酶抑制剂，能抑制多种丝氨酸蛋白酶（包括弹性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶及细菌蛋白酶等）的活性，其主要作用是保护机体正常细胞和器官不受蛋白酶的损伤，抑制感染和炎症，中和毒素，维持机体内环境的平衡。正常人中α1-AT的血浆浓度为80~220mg/dl，在有炎症或组织损伤时，血浆中α1-AT浓度可增加3~5倍。α1-AT具有较强的血管通透性，在肺组织中的浓度较高，其在肺部的主要生理功能在于抑制中性粒细胞弹性蛋白酶，从而保护肺泡壁的弹性蛋白及其组织的结构蛋白免受弹性蛋白酶的降解。

（二）遗传学

本病是常染色体共显性遗传病，α1-AT编码基因位于14号染色体长臂（14q31-32.3），其基因座命名为Pi，具有2个等位基因，从父母中均得到1个等位基因形成基因型。目前确定至少有150个α1-AT等位基因突变体，可分为4种类型：①正常型（M型，血浆α1-AT浓度正常，功能也正常）；②缺陷型（通常为Z、S型，血浆α1-AT浓度减少）；③缺如型（null型，血浆α1-AT检测不到）；④无功能型（血浆α1-AT浓度正常，但功能异常）。不同Pi基因型的个体合成的α1-AT的含量有所差异。AATD的严重程度取决于基因型和血清α1-AT水平。由两个M型等位基因组成的纯合子PiMM基因型最为常见，是正常功能基因型，其血清中α1-AT含量和功能正常。临床上最常见的基因突变型为S型和Z型，都属于单碱基改变型。S型较Z型更常见，缺如型（null）很少见，其他突变型更罕见。S突变型合成的α1-AT分子中的264位Glu被Val代替，Z突变型是342位Glu被Lys代替，无效突变个体的α1-AT合成细胞中，α1-AT的mRNA转录物缺失，表型的血清中完全测不到α1-AT。PiZZ个体血清中α1-AT含量约为正常人的15%，PiZZ和无效基因型是临床上α1-AT缺乏最严重的基因型，其个体常常容易发生阻塞性肺气肿和幼年型肝硬化；PiSS纯合子个体血清中α1-AT含量约占正常人的60%，亦有患肺气肿的倾向；此外还有基因型如MZ、SZ等杂合子也有α1-AT缺乏，血清中α1-AT含量分别约占正常人的55%和40%，其中也有人发生肺气肿。临床上AAT缺乏相关的病症96%发生在ZZ纯合子个体，剩下的4%发生于SZ、MZ杂合子、罕见的和无效的基因型个体。PiZZ型主要见于北欧人群，患病率总体约1/2 500。PiSZ、PiSS等型主要见于南欧人群，而遗传性α1-AT缺乏在东亚人群中较为少见。在我国人群研究中，曾对中南地区1 577例正常人群进行α1-AT质量浓度检测，未检测到严重缺乏型；研究了我国6个民族、5个地区，总共12个群体3 393名正常中国人和110名COPD患者的α1-AT的遗传类型，未发现缺失型的基因S和Z，但发现在中国人群中，最常见的变种是Etokyo，是一种非致病性的中性突变基因的表达产物，其不伴有α1-AT血清水平的下降，是生活在东北地区的蒙古人种群体特有的遗传标记物；有研究对我国汉族、蒙古族、朝鲜族、达斡尔族、鄂温克族、鄂伦春族等民族和COPD、肝脏和结缔组织系统疾病3个疾病组共2 614名个体进行了α1-AT遗传类型的检测，发现37例变异类型，其中最常见的变异型基因为PiEtokyo，频率为0.0038，没有观察到欧洲白种人群体常见的缺失型基因PiZ和PiS，但在鄂伦春族群体中发现了1例低活力型基因PiS的杂合个体；对132例COPD患者进行了α1-AT基因单核苷酸多态性检测，均未检测到S和Z基因型，说明α1-AT基因最常见的变异型S和Z型对我国COPD患者血清α1-AT含量影响的概率非常低；我国研究测定PiZZ型极其罕见，仅有少数杂合子表现型，故遗传性α1-AT缺乏所致肺气肿在我国人群中不像欧洲人那样重要。

（三）病理生理机制

正常情况下人体内蛋白酶与抗蛋白酶呈平衡状态。基因突变型个体肝细胞合成α1-AT可能存在障碍，或合成的α1-AT分子结构异常、性质不稳定，或不能分泌入血，在肝细胞中贮积形成包涵体，导致肝细胞损害，引起血清α1-AT缺乏，继而使机体蛋白酶和抗蛋白酶平衡失调，弹性蛋白酶对肺泡结构的弹力纤维造成持续损伤，肺组织销蚀，肺泡间隔破坏，肺组织弹性减弱，小气道在呼气时失去支架而陷闭，气腔持久性扩大，引起肺功能的损害，临床上表现为肺气肿特征。此外，突变Z型基因合成的异常蛋白质，可增强对肺部中性粒细胞、巨噬细胞的趋化作用继而引起炎症；PiZZ个体中，错误折叠的AAT蛋白积聚在中性粒细胞的内质网（ER），导致ER过度表达TNF-α的促凋亡信号并激活被AAT抑制的TNF-α转换酶，从而增加了中性粒细胞的凋亡及降低其杀死细菌的能力。环境因素可增强α1-AT缺乏的致病作用，如烟草燃烧产生的NO₂可刺激肺内巨噬细胞及中性粒细胞释放弹性蛋白酶，易发生肺组织损伤。吸烟可增加弹性蛋白酶溶解活性，抑制肺的成纤维细胞的浸润，造成对弹性蛋白酶的组织敏感性增加，抑制了抗弹性蛋白酶的活性；吸烟对Z型AAT聚合物的氧化可促进其在肺内沉积，进一步加重肺组织的负担。

1.血清醋酸纤维素薄膜电泳

α1球蛋白定量<2g/L，可作为AATD的初步筛查。

2.胰蛋白酶抑制力测定

每毫升正常人血清能抑制1~2mg的胰蛋白酶，小于此值即可做出初步诊断。

3.目前最常用为比浊法测定血清α1-AT浓度

血清中 α1-AT正常值为20~60μmol/L或80~220mg/dl，AATD引起的肺部疾病血清α1-AT水平通常<57mg/dl（或11μmol/L）。急性炎症时血清α1-AT浓度会升高，因C反应蛋白（CRP）敏感性较α1-AT高，所以可同时检测CRP。当CRP结果正常，α1-AT浓度低于正常值时，对诊断有帮助。有研究显示妊娠及口服避孕药后，血清α1-AT水平亦可升高。一般血清α1-AT水平低于100mg/dl时，应进一步分析蛋白表型和基因型分析。

4.蛋白表型和基因型分析

应用等电聚焦或酸性条件下琼脂电泳或PCR技术鉴定α1-AT表型，再采用基因测序方法建立基因型诊断。

所有患者均应戒烟。去除可导致呼吸道阻塞的因素，接种肺炎球菌和流感疫苗，预防支气管肺部感染，可能对肺气肿患者有益。推荐早期抗生素治疗怀疑存在呼吸道细菌感染的患者，以尽量减少肺的中性粒细胞的负担。如果已经发展成COPD，按COPD治疗方法治疗。

补充治疗或增补治疗（augmentation therapy）：静脉注射纯化的高浓缩α1-AT制剂，使弹性蛋白酶与蛋白酶抑制剂之间达到平衡。一般静脉输入正常捐赠者血浆或血浆制品中提取的α1-AT，或者采用细胞培养、细菌发酵等制造方法制造α1-AT，近年来开始应用以转基因动植物技术来生产α1-AT制剂。一些研究显示该治疗可以减缓中度至重度气道阻塞的肺功能下降速度；通过CT密度测定法，静脉注射增强疗法可以显著减缓肺气肿的进展。对于α1-AT替代疗法的有效性的长期研究较少，故目前建议患者在出现肺气肿症状后才开始增补治疗。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了对患AATD的COPD患者采用Prolastin、Zemaira、Glassia和Aralast四种从人体血浆中提取的α1-AT产品进行增强治疗。用法多采用每周静脉注射60mg/kg，有时使用双周和每月的方案。副作用罕见，主要有头痛、头晕、恶心、呼吸困难。该治疗费用昂贵，需终身治疗。但这种方法也同时增加了α1-AT与血清蛋白酶复合体受体的结合，会刺激异常的α1-AT产物的增加，导致其在肝细胞内的蓄积，从而加重对肝脏的损害，所以这种方法不适合治疗α1-AT缺乏性肝病。有研究雾化吸入α1-AT的增补治疗，即雾化吸入提纯的人类α1-AT进入肺部下呼吸道，可在低剂量下达到局部肺浓度，从而节省α1-AT用量及成本；但吸入α1-AT可能无法到达肺中被弹性蛋白酶损伤的弹性纤维，进一步的研究正在进行中。

（一）基因治疗

通过基因治疗来重建正常的基因型，使细胞能合成正常的α1-AT，是较有前途的治疗方法。

（二）手术治疗

有研究示支气管内瓣膜治疗对重度肺气肿患者的肺功能和运动能力有明显改善；在对肺减容术和AATD有经验的多学科团队经过风险、效益评估后，可在某些AATD患者中考虑肺减容手术和支气管内活瓣的放置，但仍需进一步研究来确认这种治疗的效果。

（三）移植治疗

肺移植的疗效目前并不确切。对于严重的肝损害，肝移植是唯一有效的治疗方法，肝移植后受体可获得供体的正常的表型，产生正常的α1-AT。

此外，研制血清蛋白酶复合体受体拮抗剂，以AAT基因为靶点的寡核苷酸治疗药物，人工合成抗蛋白酶制剂，提高α1-AT内源性合成、阻断突变的α1-AT蛋白在细胞内聚合等治疗方法正在研究中。