英文名称 ：malignant pleural mesothelioma

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是发生在胸膜表面的具有侵袭性的恶性肿瘤，是致命的恶性肿瘤。有局限型和弥漫型之分，主要表现为持续性胸痛和呼吸困难。MPM起病隐袭，诊断困难，可引起淋巴结肿大，侵及心包，导致上腔静脉堵塞、心脏压塞等。在美国，每年约有3 000例新发的MPM患者。据估计，世界范围内的发病率将在下一个20年再次上升。在世界不同国家中，MPM的发病率有显著差异，从每年7/100万（日本）到40/100万（澳大利亚）不等，该病在欧洲的发病率不到20/100万。这主要与这些国家过去几十年中石棉的消费量有关。

（一）石棉

石棉暴露是参与MPM发病的主要因素，石棉广泛使用之前该病罕见。石棉主要包括6种可形成极细纤维的硅酸盐矿物：温石棉、青石棉、铁石棉、直闪石石棉、透闪石石棉和阳起石石棉。温石棉属于蛇纹石类矿物，其他属于角闪石矿物。在肺内，温石棉的生物持续性较角闪石短。温石棉、铁石棉和青石棉已被广泛用于工业用途。接触角闪石形成MPM的风险更高。MPM最初发生在壁层胸膜，而非脏层胸膜表面。多种机制参与这一过程，其中一种可能性是石棉纤维刺穿肺脏表面，在壁层胸膜的间皮细胞层不断来回刮擦，造成损伤、炎症和修复的过程。

所有长期接触石棉的个体均为高危人群。石棉暴露到MPM发生的潜伏期为20~60年，平均为40年。潜伏期大于15年者占所有病例的99%。胸膜斑是石棉暴露的一个征象。MPM中男性患者居多，其超过80%有石棉接触史。但在女性患者中，则很少有石棉暴露史。另外，石棉暴露史与MPM之间有明确的剂量关系，但在小剂量石棉暴露者中，也可发生MPM。

（二）猿病毒40

猿病毒40（SV40）是一种DNA病毒，也被认为是MPM病因之一。这种病毒是存在于人类和啮齿动物细胞内的一种强力的瘤源性病毒，可以阻断肿瘤抑制基因。在脑和骨的肿瘤、淋巴瘤和MPM里已经发现SV40 DNA序列，在非典型间皮细胞增生和间皮非侵入性损害中也发现有该序列。推测SV40在MPM的发病机制中可能起作用，但仍然有待证明。

（三）其他因素

除石棉外，MPM的其他潜在致病因素或协同因素包括：接触其他自然纤维（如毛沸石、氟浅闪石）或是人造纤维（耐火陶瓷）。此外，电离辐射也是需要考虑的因素。

尽管MPM与石棉暴露之间存在着既定的联系，然而，据估计，只有5%~17%的人暴露在高水平的石棉下会发展为MPM。这表明其他人-环境和/或遗传因素可能在MPM中起作用。

间皮细胞对于石棉纤维毒性作用的敏感度高出支气管上皮细胞10倍以上。胸膜腔内注入石棉后，首先引起的是巨噬细胞吞噬反应，继而产生炎症和细胞因子的释放，炎症细胞产生大量的自由基和活性氧并/或导致免疫活性细胞的改变从而降低对肿瘤的免疫力。MPM被认为有不同程度的T细胞和M2巨噬细胞浸润，这些巨噬细胞被认为有助于肿瘤从宿主免疫系统中逃逸。在其他人类肿瘤中发现的其他免疫抑制因子，如肿瘤相关的程序性死亡受体-配体（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达，可能与MPM有关。分子图谱显示，肉瘤样MPM亚型具有较高的PD-L1 RNA表达。

石棉纤维对DNA的直接和间接损伤被认为是一种重要的致病途径。当间皮细胞吞噬石棉纤维时，纤维可以穿透细胞核，直接干扰有丝分裂纺锤体和染色体。有丝分裂结构与石棉交织的复合体纤维导致有丝分裂受损、DNA点突变、DNA链染色体断裂。这些通常导致细胞凋亡，特别是基因突变。对老鼠的研究表明石棉暴露降低了细胞毒性活性，降低了肺内自然杀伤（NK）细胞总数，NK细胞活性降低，外周血NK细胞增多。这一系列结果最终导致细胞恶性转化。

恶性间皮瘤分为3型：上皮样型、肉瘤样型和混合型，这些亚型具有明显不同的预后。上皮样型间皮瘤最常见，主要由多边形、立方状或椭圆形细胞组成，无基底膜，胞质嗜酸性，可见核分裂瘤细胞排列成管状、乳头状和实性等。上皮样病变的鉴别诊断主要包括反应性间皮增生、其他上皮样原发性胸膜肿瘤和胸膜上皮样转移瘤。肉瘤样型瘤细胞呈梭形，交织成束，局灶车辐状、漩涡状排列，染色较深，核分裂多见，肉瘤样型的鉴别诊断主要包括纤维胸膜炎、肉瘤样原发性胸膜肿瘤和肉瘤-转移到胸膜的瘤样肿瘤。

一、体检和常规检查项目

（一）体格检查

MPM最常见的体征与胸腔积液关系密切。可发现呼吸音降低或消失、单侧胸腔的固定及胸廓活动受限，皮下转移性结节一般发生在胸廓切开术和先前胸腔穿刺的部位。

（二）血液和肿瘤标志物

MPM患者特别是进展期患者经常表现为非特征性贫血、血小板增多症、红细胞沉降率增高和微球蛋白水平增高。

血清间皮素相关蛋白（soluble mesothelin-related peptide，SMRP）是间皮素的一种可溶性多肽。超过60%的MPM患者在诊断时SMRP水平增高，与肿瘤的临床分期相关联，且与肿瘤体积呈正相关，在术后患者中有明显下降，因此它可能有助于疗效的监测。近年还发现骨调素也可能是MPM的标志物。联合检测这些标志物有助于提高诊断MPM的敏感度和特异度。另外，研究表明纤维蛋白-3在预测患者预后方面有重要价值。然而，这些标志物仍然不足以用于预测预后或监测肿瘤疗效。

（三）胸部影像学检查

胸部CT扫描可见胸膜斑、不规则胸膜增厚及大量胸腔积液。同时可以评估肿瘤的范围、转移的情况，例如：肿瘤侵犯压迫上腔静脉、侵犯心包等。MRI用于进一步评估肿瘤侵犯膈肌、胸壁、纵隔和其他部位的情况。

二、辅助检查

（一）胸腔穿刺的细胞学检查

 对复发性的胸腔积液，可经胸腔穿刺抽水进行细胞学的检查，可以作为MPM的初步筛查方法。

（二）CT或超声引导下胸膜活检

在影像检查引导下对局灶性胸膜结节或弥漫性胸膜增厚穿刺活检被认为是诊断良恶性胸膜的常用诊断方法。可在CT扫描指导下，通过艾布拉姆斯针状胸膜活检（CT scan-guided pleural biopsy using an Abrams’ needle，ANPB）或切针状胸膜活检（CT scan-guided cutting-needle pleural biopsy，CNPB）进行组织病理学分析。CT引导切割针胸膜活检可用于患者没有胸腔积液，并可将诊断灵敏度提高到80%左右。CT引导活检是一种可靠、安全的诊断方法。CNPB也可以在超声引导下进行。

（三）胸腔镜诊断

胸腔镜检查是最好的确诊方法，因其可获得更多病理学信息。对于计划接受抗肿瘤治疗的患者，强烈建议进行胸腔镜活检，这将：①增强临床分期的准确性；②可进行组织学确诊；③能够更准确地确定MPM的病理亚型；④活检组织还可用于其他研究（如分子生物学分析）。在进行胸腔镜活组织检查时，建议尽量减少切口的数量（2个或更少），理想情况下切口应放置在随后明确切除的区域，以避免肿瘤种植转移到胸壁。

（四）开胸活检

对于计划接受治疗的可疑MPM患者，如果无法行胸腔镜检查，应该进行开胸胸膜活检。建议尽可能小的切口（通常为6cm或更小）。

（五）病理学检查

足够的组织很重要，可对MPM肿瘤组织中的上皮和肉瘤样成分进行相对定量分析。免疫组织化学检测应作为组织学诊断的补充，可选择性地应用于MPM的阳性标志物（例如calretinin、血栓调节蛋白、keratins 5/6，CAM5.2、EMA、波形蛋白及nuclear WT1等），总体灵敏度为45%~100%，以及MPM的阴性标志物（例如CEA、Ber-Ep4、MOC-31、EPCAM、Claudin 4及TTF-1等），总体特异度是53%~100%。

MPM的显微镜下表现多变，很容易与良性胸膜病变或者胸膜转移性肿瘤相混淆，例如肺癌和乳腺癌的胸膜转移肿瘤。在标准切片固定进行HE染色的条件下，其细胞形态容易和间皮瘤混淆。此外，有些良性的胸膜炎症或者反应性胸膜病变（如心力衰竭、结缔组织病、肺炎、消化系统疾病如肝硬化等所致的胸腔积液）中同样存在间皮细胞的增生，并且这些患者与MPM的发病年龄相当，从而导致误诊。

MPM肿瘤基因组测序目前还处在研究之中，可能在不久的将来会有应用前景，但目前不推荐将其用于临床实际工作。

（六）肺功能检查

MPM患者典型的肺功能异常表现为限制性通气功能障碍。若胸腔积液的量无变化，用力肺活量的改变则可说明疾病进展或缓解。

（一）外科治疗

对于早期MPM患者，建议进行手术。手术方式包括胸膜外肺切除术（EPP）或保肺的胸膜切除术/胸膜剥脱术（P/D）。当进行手术时，保肺手术应是首选，围手术期和长期风险降低。高水平的医学中心可经过严格选择后对患者进行胸膜外肺切除术。虽然胸膜部分切除术/剥离术达不到治愈目的，但能缓解症状，特别是对于化学性胸膜固定术无效、且有肺不张综合征的患者。研究显示，根治术后患者中位生存期为20~24个月，术后死亡率降至5%，而复发率较高，约为50%。对于可行手术的患者，由于存在肿瘤种植转移到胸壁的风险，不推荐在术前进行胸腔导管置入。

对侧纵隔（N2）或锁骨上（N2）淋巴结转移是MPM手术的禁忌证。对于组织学证实同侧纵隔淋巴结受累的患者，可在多学科综合治疗（新辅助化疗或辅助化疗）下进行减瘤性手术。组织学确诊肉瘤样型MPM的患者不应进行手术。

将手术治疗作为单一的治疗是不够的，应辅以其他抗肿瘤治疗（化疗和/或放疗）。治疗方案应由包含胸外科，呼吸科，肿瘤内科和放疗科的多学科医生共同制订。由于外科手术很难达到根治性切除，基于多学科综合治疗的原则，可在术前或术后行培美曲塞/铂类方案化疗4~6个周期。辅助放疗可能降低局部复发的风险，可用于手术治疗后的患者。

（二）化疗

化疗可改善MPM患者的生存和生活质量，因而各指南均推荐非手术的MPM患者应用化疗。目前推荐的一线化疗方案是培美曲塞联合铂类制剂。一线培美曲塞化疗应进行至少4~6个周期。对于病情稳定或反应良好的患者，推荐休息观察。目前没有足够的证据支持在MPM患者使用培美曲塞进行维持治疗，因此不推荐维持治疗。

研究表明在以培美曲塞为基础的化疗方案中加贝伐单抗可以改善患者的生存，因此贝伐单抗可用于无其禁忌证的MPM患者。随机临床试验显示贝伐单抗联合应用顺铂/培美曲塞方案患者获益，但贝伐单抗联合应用卡铂/培美曲塞的方案获益证据尚不足。但对于可能无法耐受顺铂的患者，卡铂可作为顺铂的替代品。

对于上皮型、微小胸膜病变的无症状非手术患者，可在开始化疗前进行密切的观察，暂不治疗。一般状态较差的患者（PS评分2分）可行单药化疗或姑息治疗。PS评分3分或以上的患者应接受姑息治疗。

以培美曲塞为基础的一线化疗控制时间持续6个月以上的MPM患者，二线仍可应用原方案。鉴于MPM患者的二线化疗效果非常有限，建议参与相关的临床试验。对于不能进行临床试验的患者，长春瑞滨可作为二线疗法。

（三）放疗

放疗可作为一种缓解患者症状的有效的治疗方式，建议对切除部分病灶且组织病理学阳性的患者行辅助放疗，防止肿瘤播散。对于局部无症状复发的患者，可行放疗。剂量分割取决于疾病的部位和范围，应由放疗科医生与患者协商确定。

对接受非保肺减瘤性手术的患者可行半胸新辅助放疗。这种方案潜在的毒性尚不确定，应当在临床试验背景下，在经验丰富的中心进行。对于接受保肺减瘤性手术的患者，不推荐应用新辅助放疗，因其存在潜在的严重的肺部毒性，可行半胸辅助调强放疗。这种方案潜在的毒性不确定，应在临床试验背景下，在经验丰富的中心进行。

若行姑息性放疗，电子、二维、三维和调强放疗都是适合的，具体的技术选择取决于治疗靶病灶和靶器官的位置。质子疗法可以考虑在经验丰富的中心进行，最好是在临床试验的情况下进行。不必为防局部复发行预防性局部照射。

（四）临床试验

尽管目前MPM诊治较前有所进步，但治疗手段和效果仍然有限，患者预后差。近五年，国内外学者在积极进行MPM的基因组学研究，积极进行驱动基因、抗血管生成制剂及针对免疫检测点（PD-1，PDL-1）治疗的探索，取得一些进步，有待进一步的验证。由于MPM的发病率低，入组临床试验进行较慢，鼓励更多的患者参加临床试验，寻找新的有效的MPM治疗手段。