英文名称 ：occupational asthma

由于职业原因接触生产环境中的致喘物质所引起的哮喘称为“职业性哮喘”（occupational asthma），典型的表现为工作期间或工作后出现咳嗽、胸闷、喘息，常伴有鼻炎、结膜炎，症状的发生与工作环境有密切关系。职业性哮喘是支气管哮喘的一种，其患病率约占哮喘的2%～15%；美国普通人群大约有5%（1100万～1200万人）患有哮喘，其中至少有3%是职业性哮喘，工作相关性哮喘约占所有哮喘的15%。某些职业人群哮喘的患病率尤为突出，如聚氨酯（polyurethane，PUR）作业人员中哮喘的患病率可达5%～10%，接触邻苯二甲酸酐（phthalic anhydride，PA）人群哮喘的患病率可达20%以上，谷物作业工人哮喘患病率为2%～40%，含酶清洗剂生产人员中哮喘患病率可达16%～45%，可见本病在职业病领域中十分常见。

存在于工作环境中的可引起哮喘的物质称为职业性致喘物（occupational asthma agents），目前已经记录在册的致喘因子有250余种，仍有许多可疑因子尚待确定。它们可分为高分子量的生物学物质和低分子量的化学物质两类，其中大多数为职业性致喘物，少数属于刺激性物质，它们广泛分布于化工、合成纤维、橡胶、塑料、粘合剂、电子、制药、印刷、纺织、皮革、油漆、颜料、照相、冶炼、农药、家禽饲养、粮食及食品、饮料、木材加工，作物种植、实验研究等工农业生产岗位或技术部门（表1）。

表1 常见职业致喘物质及相关职业

表1中一至三为低分子量化学物质，四至七为高分子量生物物质。根据发病机制的差异又可将其分为免疫介导型和非免疫介导型，免疫介导型哮喘的发病有潜伏期，它又可分为IgE介导型和非IgE介导型两种，前者多由高分子量变应原诱发（低分子量变应原诱发此型较少），后者仅见于低分子量变应原诱发的职业性哮喘；非免疫介导型患者哮喘发作无潜伏期，其气道的炎症可由致喘物直接刺激作用引起，也可通过致喘物的药理作用刺激肥大细胞、平滑肌细胞或神经纤维等间接途径引起。

目前我国职业性哮喘规定的病因范围暂限于异氰酸酯类［甲苯二异氰酸酯（TDI）、二苯甲二异氰酸酯（MDI）、六甲二异氰酸酯（HDI）、萘二异氰酸酯（NDI）等］、苯酐类［邻苯二甲酸酐（PA）、苯三酸酐（TMA）、四氯苯酐（TCPA）等］、多胺类（如乙二胺、二乙烯二胺、三乙基四胺、氨基乙基乙醇胺、对苯二胺等）、铂复合盐、剑麻、抗生素中的青霉素类（6-APA）和头孢菌素类（7-ACA）、甲醛、过硫酸盐等8大类。

哮喘的发病机制尚未完全清楚，多数人认为，变态反应、气道慢性炎症、气道反应性增高及植物神经功能障碍等因素，共同参与了其发病过程。具体发病机制可大致归纳如下：

1.变应反应

职业性致喘物中的动植物、微生物所含有的蛋白、多糖、糖蛋白、多肽等成分，分子量较高（约20～50kD），具有完全抗原（complete antigen）特性，可使人体致敏，当变应原进入具有过敏体质的机体后，通过巨噬细胞和T淋巴细胞的传递，刺激机体的B淋巴细胞合成特异性IgE或IgG4，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性的IgE受体（FcεR1），使之成为致敏细胞（allergized cell），其状态可维持数月或更长，若长期不接触变应原，此致敏状态可逐渐消失；一旦变应原再次进入体内，则可与致敏细胞表面的IgE或IgG4交联，从而促发细胞内一系列的反应，使该细胞合成，并脱颗粒，释放多种活性介质如组胺（histamine）、激肽原酶（kininogenase）、缓激肽（bradykinin）、白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、前列腺素D2（PGD2）、中性粒细胞趋化因子（neutrophil chemotactic factor）等，导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等，而炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症浸润增加，诱发“速发性变态反应”（immediate asthmatic response，IAR），产生哮喘的临床症状，其中个体特异质（individual diathesis）在发病中的地位十分重要。

由于不同类型、不同病程的哮喘，都表现为以肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞等多种炎症细胞在气道的浸润和聚集，这些细胞相互作用，分泌出数十种炎症介质和细胞因子，这些介质、细胞因子与炎症细胞互相作用构成十分复杂的反应网络，使气道炎症持续存在并形成恶性循环，提示炎症反应在哮喘的发病机制中的地位不容忽视。

职业性致喘物中的有机和无机化学物或药物，分子量均较低，多＜5kD，属于半抗原（half antigen，hapten），但其化学结构中的活性反应基团在进入人体后可与体内蛋白结合而成为全抗原，亦可使人致敏，引起哮喘。这些化学物除对人致敏外，尚可引起黏膜的刺激性炎症（irritable inflammtion），导致气道高反应性（airway hyperreactivity，AHR）。

2.直接刺激

目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一，气道上皮损伤和上皮内神经的调控等因素亦参与了AHR的发病过程。当气道受到刺激后，可引起多种炎症细胞释放炎症介质和细胞因子——被称为“神经源性炎症”（neurogenic inflammation）；其还可通过神经轴索反射引起副交感神经兴奋性增加、神经肽释放等，最终导致AHR。此外，刺激物还可直接损伤气道黏膜柱状上皮细胞，使之坏死、脱落、上皮细胞间隙增宽，导致神经末梢裸露，对外来刺激敏感化，并释放P物质等感觉神经多肽，亦导致气道高反应性。此类机制主要见于氯气、氨气、二氧化硫等刺激性气体中毒后出现的哮喘。

AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现AHR者并非一定是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性呼吸道感染、慢性支气管炎及慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR，但中度以上AHR一定会引起哮喘。

3.神经介质异常

支气管受复杂的植物神经支配，除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统，其兴奋性改变或介质分泌异常，均可能诱发哮喘。

如β肾上腺素能受体功能低下、迷走神经张力亢进，可能还有α-肾上腺素能神经的反应性增加等；有如NANC神经能释放舒张支气管平滑肌的神经介质（如血管肠激肽、一氧化氮等）以及收缩支气管平滑肌的介质（如P物质、神经激肽等），两者平衡失调，也会引起支气管平滑肌收缩，哮喘发作。

某些职业性致喘物可直接使支气管-肺组织释放组胺等介质；或阻断β2肾上腺素能受体（β2-adrenergic receptor），使cAMP水平下降；或直接抑制胆碱酯酶而引起神经介质乙酰胆碱（acetylcholine）蓄积等，从而导致平滑肌痉挛、气道阻力增高等生物学效应。此种机制主要见于棉麻尘，异氰酸酯及有机磷农药等所致哮喘。

以上机制多非单一、孤立地起作用，而常常是混合存在，或是以一种为主，其他为辅，互相牵连，呈现交错复杂的联系。经典的支气管哮喘理论认为，支气管平滑肌的痉挛、肥大是引起哮喘病的主要病理学改变，但近年来的研究证实，无论在发病机制还是影响气道通气功能方面，气道炎症以及炎症诱发的气道重塑（airway remodeling）比平滑肌痉挛的作用更为重要，因为大、中支气管软骨环的支撑力可大大限制气道平滑肌的痉挛效应，仅在细小支气管、气道平滑肌痉挛诱发明显的气道狭窄方面发挥作用。

有关气道炎症的性质曾存有一定争议，如变应性炎症、神经源性炎症、感染性炎症等，但根据气道炎症的细胞浸润以嗜酸性粒细胞为主，目前多数学者倾向于哮喘病的气道炎症是变应性的。同时还认为，在变应原诱发的速发相哮喘反应中，引起哮喘气道通气障碍的原因以气道平滑肌痉挛为主，而在变应原诱发的迟发相哮喘反应中，气道变应性炎症改变是哮喘气道通气障碍的主要原因，即是气道变应性炎症导致的黏膜炎性水肿、充血、渗出物以及黏液栓形成等引起了气道的阻塞性改变；近年通过对哮喘病患者肺段内变应原支气管激发试验前后纤维支气管镜活组织病理学检查，证实了此推论。

哮喘病的气道炎症十分明显，以前多认为以小气道为主，可是最近的研究表明，其气道炎症可以遍布于大、小气道的20多级支气管直至肺泡，提示哮喘病的气道炎症是广泛而弥漫性的，几乎累及整个气道，通常越靠近管腔的组织层面，其炎症损伤就越严重，因此，气道上皮的炎症损伤往往最为严重。

气道重塑以气道慢性炎症为发生基础，是气道炎症慢性化发展的必然结果，由于气道长期持续性的炎症反复发作、反复修复，结果导致组织增生而发生重塑。气道重塑多发生在成年哮喘患者，儿童哮喘较为少见。气道上皮的炎性损伤—修复—再损伤—再修复所导致的气道重塑可能是哮喘病发展成难治性哮喘重要的病理学基础。气道重塑在临床上可表现出可逆性较差甚至不可逆性的气道通气功能障碍和气道高反应性，同时仍然可以出现迟发相哮喘反应的特征。

1.诊断一旦确立，即应尽快脱离原工作岗位，甚至脱离周围有害环境，这既是重要的预防措施，也是根本的治疗措施。经验证明，早期脱离职业性变应原不但能明显降低气道高反应性，而且使完全治愈不再复发的机会也大为增加。

2.哮喘发作时则以药物控制为主，目前主要采用以下几类药物：

（1）β2受体激动剂（β2receptor agonists）

可与细胞膜上β2受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内ATP转化为cAMP，而导致一系列生物学效应。常用药物如：沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）、丙卡特罗（procaterol）、沙美特罗（salmeterol）等；可口服、气雾吸入及注射给药。

（2）黄嘌呤类（xanthines）药物

可抑制磷酸二酯酶，使cAMP水解减少，维持胞内cAMP水平，并可刺激内源性儿茶酚胺释放，增强呼吸肌收缩力，兴奋呼吸中枢，加速气道分泌物清除等；常用药物有氨茶碱、缓释茶碱等。

（3）抗过敏药（antiallergic drugs）

包括抗组胺药如氯苯那敏、赛庚啶/去氯羟嗪（decloxizine）、特非那定（teldane）、氯雷他定（loratadine）、地氯雷他定（desloratadine）、西替利嗪（cetirizine）等，可阻断H1受体；介质阻断剂如色甘酸钠（nasmil）、酮替芬（ketotifen）、孟鲁司特（montelukast）等，可阻断炎症介质，稳定肥大细胞膜。

（4）肾上腺皮质激素类（corticoids）

具有抗感染作用，可干扰炎症介质合成、减少微血管渗出、防止炎症细胞活化，并可加强支气管舒张剂的效用；依据病情可口服、注射及气雾吸入用药。常用药物为泼尼松、地塞米松、甲强龙等；气雾剂如倍氯米松（beclometasone）、布地奈德（budesonide）、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate）等。

3.中医药辨证施治

4.其他对症治疗

1.降低工作环境中有害物质浓度

这对于化学性致喘物可减轻气道黏膜刺激性损害，减少气道高反应性发病率具有重要作用。降低浓度的方法为通风除尘、改良工艺、改变产品、原料替代、加强维修保养、清洁生产环境、及时处理废品、加强安全管理、定期进行环境检测等。

2.减少化学物接触

主要措施为封闭或隔离式操作，直接接触化学品时需佩带个人防护用具，如防护服、防毒口罩、防护帽等。

3.做好卫生宣教，控制吸烟，减少呼吸道刺激物接触；认真执行就业前体格检查，严格筛查就业禁忌证，有特异质及明显气道疾病者不能进入存在致敏原的工作岗位。

4.接触致喘物的作业人员，应定期进行体格检查。其内容应包括：呼吸疾病症状学调查及物理学检查，必要时应进行肺功能检查（通气功能或高峰呼气流速的长期记录等）、A-ST以及血清特异性抗体检测。

5.一旦发现哮喘病人，应及时脱离原岗位，避免再接触。如果发现过敏性鼻炎病人，也应提高警觉，及时治疗，以预防过敏症状的扩展并诱发哮喘发作。

6.提高管理人员的对职业性过敏疾患的认识，建立职业性致敏物名单，控制接触人数，并开展流行病学前瞻性研究及预防措施研究等。