英文名称 ：primary bronchogenic carcinoma

中文别名 ：肺癌

原发性支气管肺癌为起源于支气管黏膜或腺体的肿瘤（以下简称肺癌），从治疗角度出发，临床上将将其分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）。

（一）吸烟

大量研究表明，吸烟是肺癌的主要危险因素之一，而且是肺癌死亡率进行性增加的首要原因。烟雾中的尼古丁、苯并芘、亚硝胺和少量放射性元素钋等均有致癌作用，尤其易致鳞癌和未分化小细胞癌。动物实验中也可通过纸烟烟雾和焦油诱发肺癌。严格设计的回顾性和前瞻性研究均表明，与不吸烟者相比，吸烟者发生肺癌的风险平均高9~10倍，重度吸烟者可达10~25倍。吸烟量与肺癌之间存在着明显的量-效关系，开始吸烟的年龄越小，吸烟时间越长，吸烟量越大，肺癌的发病率和死亡率越高。一支烟的致癌危险性相当于1~4mrad的放射线，每天吸30支纸烟，相当于120mrad的放射线剂量。被动吸烟或环境吸烟也是肺癌的病因之一，其风险增加20%~30%。加大戒烟宣教，加强烟草依赖机制研究，探索更加有效的戒烟方法，对于降低吸烟相关性肺癌的发生率和病死率均将具有非常重要的作用。戒烟后2~15年期间肺癌发生的危险性进行性减少，此后的发病率相当于终生不吸烟者。

（二）大气污染

工业废气中致癌物质可污染大气，特别是细颗粒物（PM_2.5）含有3，4-苯并芘、氧化亚砷、放射性物质、镍、铬化合物、不燃脂肪族碳氢化合物等致癌物质。流行病学研究显示长期暴露于较高浓度的PM_2.5可使肺癌死亡风险增加8%~37%；长期暴露PM_2.5与肺腺癌的发病风险增加有关。哈佛六城市研究对8 111名成人进行前瞻性研究，发现长期暴露PM_2.5，浓度每增加10μg/m³，肺癌死亡风险增加37%。美国癌症协会研究对1 200万成人开展前瞻性队列研究，发现长期暴露PM_2.5后每增加10μg/m³浓度，肺癌死亡的相对危险度为1.14。另一项美国对6 338名不吸烟的成年人开展长达15年的AHSMOG队列研究，发现长期暴露PM₁₀（即平均空气动力学直径<10μm的大气颗粒物）与男性肺癌死亡存在显著正相关，年PM₁₀浓度超过100μg/m³43天，男性肺癌死亡相对危险度为2.38；PM₁₀浓度每增加24.08μg/m³，男性肺癌死亡相对危险度为3.36；后续研究表明PM₁₀中包含的PM_2.5起主要作用。最近的一项欧洲9国家开展的17项长期前瞻性队列研究，发现长期暴露PM_2.5与肺腺癌的发病风险增加有关；PM_2.5每增加5μg/m³，肺腺癌的发病风险比为1.55。日本对63 520名40岁以上居民进行的前瞻性队列研究结果显示，肺癌死亡风险比为1.23；PM_2.5浓度每增加10μg/m³，肺癌死亡风险增加27%。

（三）职业因素

也是肺癌的重要致病因素之一。世界卫生组织统计资料表明，2004年职业暴露致癌物造成111 000人死于肺癌。目前已知工业生产中与肺癌发病有关的特殊物质有石棉、砷、铬、镍、铍、煤焦油、芥子气、三氯甲醚、氯甲甲醚、烟草的加热产物，以及铀、镭等放射性物质衰变时产生的氡和氡子气、电离辐射和微波辐射等。这些因素可使肺癌发生危险性增加3~30倍。从接触到发生肺癌的时间与暴露的程度有关，通常超过10年，平均为16~17年。其中石棉是世界公认的致癌物质，可能是人类肺癌中最常见的职业因素。接触石棉的工人中，肺癌、胸膜和腹膜间皮瘤的发病率均较高，潜伏期可达20年或更久。此外，铀暴露和肺癌发生之间也有密切关系，特别是SCLC，吸烟可明显加重这一危险性。目前职业相关肺癌正引起有关部门关注，绝大多数职业性肺癌暴露风险都可以预防，完善我国的相关规划和防控措施，加强劳动防护，减少职业暴露，将有助于降低相关的肺癌发病率和病死率。

（四）遗传和基因改变

目前研究提示肺癌是个体易感性与环境致癌因素相互作用的结果。一项研究纳入肺癌患者和对照者各270例（匹配年龄、民族、性别和地区）的研究，发现在患者的亲属中肺癌死亡率增加。男性发生肺癌风险与吸烟的关联比家族遗传因素强；女性则家族遗传因素占主导地位；与对照组相比，病例组吸烟亲属肺癌死亡率的相对风险为2~2.5倍。另一项路易斯安那州的研究表明，与对照组相比病例组亲属肺癌的相对风险为2.4倍，女性亲属比男性亲属表现出更强的家族聚集性。对不同组织类型的发病情况进行的遗传流行病学研究，发现35.8%的肺鳞癌患者有肺癌家族史，58.3%的细支气管肺泡细胞癌女性患者有肺癌家族史，并且她们中3/4的人双亲患有肺癌。随着肿瘤分子机制研究的深入，人们已经逐渐认识到肺癌的发生和发展是一个多基因参与的复杂过程。众多癌基因（如ras、myc、bcl-2），抑癌基因（如p53、Clu3p、p16、Rb、FHIT），转移相关基因（如mtal、Tiam-1）参与调控肺癌发生、发展、侵袭及转移。此外，还包括错配修复基因，如hMSH2和hPMS1的异常和端粒酶的表达等。最近我国研究表明，两个新基因位点（13q12.12和22q12.2）和几个遗传变异（3q28、5p15.33、13q12.12和22q12.2）与中国汉族肺癌易感性有关。

（五）其他因素

大剂量电离辐射可引起肺癌，但不同射线产生的效应不同。慢性阻塞性肺疾病肺癌的危险因素，相当于甚至超过吸烟的风险。控制吸烟因素后，气流受限者可增加肺癌风险4~6倍。但尚不清楚气流受限是否直接作为肺癌的致病因素，还是相同的致病因素同时导致气流受限和肺癌。美国癌症学会发现结核病者患肺癌的风险是正常人10倍，其组织学类型主要是腺癌。此外，病毒感染、真菌毒素（黄曲霉毒素）等，也可能对肺癌的发生起促进作用。也有研究表明膳食中摄入12种植物雌激素，可降低肺癌发病风险。水果和蔬菜的高摄入与肺癌风险降低相关，可能与水果和蔬菜中存在特定抗氧化剂，微量营养素如β-胡萝卜素，维生素C、维生素E等有关。越来越多的研究提示绿茶中茶多酚可能有预防肺癌作用。也有研究表明抑郁、忧虑、悲伤、紧张、愤怒或焦虑等情绪可使机体产生应激，可影响下丘脑神经内分泌系统的调节及自主神经系统的功能，降低机体的细胞免疫水平，增加肺癌发生的概率，但其机制尚未阐明。

（一）支气管肺癌

起源于支气管黏膜或腺体的肿瘤称为支气管肺癌，简称肺癌。

（二）肺癌筛查

采用灵敏度高、简便、无痛、价廉、易于接受的方法，发现高危人群的早期肺癌或者无症状的肺癌即为肺癌筛查。目前采用的方法主要为低剂量CT（lowdose CT，LDCT），也在研究生物标志物，将来的出路可能为两类方法与物联网医学技术和人工智能结合一同筛查肺癌。

（三）肺结节

肺结节指在影像学中表现为≤3cm的孤立性或多发性肺磨玻璃影灶，半实性或实性病灶，不伴肺不张、肺门肿大和胸腔积液。为了便于分级诊疗，最近更新的中国肺结节诊治指南将其中直径≤1cm的定义为小结节，直径≤0.5cm的定义为微小结节。

（四）早期肺癌

20世纪80年代认为早期肺癌只限于Ⅰ期NSCLC，包括隐性肺癌（TisN0M0），T1/2N0M0，T2N0M0。随着第8版TNM分期的发表，Ⅰ期又细分为ⅠA1、ⅠA2、ⅠA3和ⅠB期，其相应的病理5年生存率分别为90%、85%、80%和74%。其中ⅠA1~ⅠA3的5年生存期大于80%。国内专家的意见，早期肺癌应指NSCLC的原位癌及ⅠA1、ⅠA2、ⅠA3期。这几组肺癌的原发灶直径小于等于3cm，没有支气管周围和/或同侧肺门淋巴结转移，5年生存率高。

（五）分子病理学

病理学与细胞生物学和分子生物学的发展，相互渗透而形成了新的分支学科——分子病理学，由于其在蛋白质和核酸等生物大分子水平上，应用分子生物学理论、技术及方法研究疾病发生发展的过程，以及诊断方法，从而给传统病理学注入了生机。

（六）物联网医学

物联网医学是指将多种传感器嵌入和装备到医疗行业的设备中，将“物联网”与现有的互联网整合起来，实现医院、患者与医疗设备的整合。包括物联网的全面感知，可靠传输和智能处理，可应用于医疗、健康管理、老年健康照护等领域，起到云连知名专家，端享现代医疗的效果。

（七）人工智能

人工智能是计算机科学的一个分支，它企图了解智能的实质，并生产出一种新的与人类智能相似的方式做出反应的智能机器，其中包括机器人、语言识别、图像识别、自然语言处理和专家系统等。人工智能从诞生以来，理论和技术日益成熟，应用领域也不断扩大，可以设想，未来人工智能带来的科技产品，将会是人类智慧的“容器”。人工智能可以模拟人的意识、思维的信息过程。人工智能不是人的智能，但能像人那样思考、也可能超过人的智能，用于早期肺癌诊断。

（八）液体活检

液体活检通过检测血液、唾液、尿液、胸腔积液和腹水等体液中的循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、循环肿瘤RNA和外泌体等肿瘤来源的生物标志物，动态反馈肺癌的进展，为肺癌的早期诊断、病情评估、疗效跟踪、预后预测等提供了一种简便快捷的手段。

世界卫生组织公布的资料表明肺癌是严重危害人类健康的疾病，男女肺癌死亡率均居全球癌症首位。中国肿瘤中心公布的肿瘤年发病人数为429.16万例（男251.21万例，女177.95万例），其中肺癌年发病人数为73.33万例（男50.93万例，女22.40万例），男女发病率均为亚洲肺癌发病率之首，年因病死亡人数为61.02万例（男43.24万例，女17.78万例），居中国肿瘤之首。

我国肺癌5年存活率仅为15.6%，其主要原因是发现、诊断偏晚。要改善肺癌预后，急需提高早期肺癌诊治水平，特别是将诊断肺癌的目光前移至肺结节阶段，尽早干预才能改善患者预后。在CT出现之后，很多患者的肺部小结节得以早发现和早治疗，甚至治愈。但同时产生相关问题，部分难以确诊的患者为之寝食不安，长期随访会伴随医疗费用增加，以及辐射剂量诱发癌变的可能性等。如何解决这一矛盾，需要切实可行的顶层设计，研发相关新技术，同时依靠规范有序的分期和精准的多学科治疗方案，才能取得惠及大众的效果。

目前认为肺癌发病机制是致癌物诱导的细胞基因损伤的多步骤过程，包括启动、促进和发展阶段。肺癌发病率随年龄增长逐步升高，以及吸烟者支气管上皮从不典型增生到原位癌的病理改变，印证了这一多步骤过程。虽然吸烟导致肺癌的机制尚未完全揭示，但已证实烟草烟雾中的成分可启动和促进癌变过程。有研究发现当吸烟者的呼吸道上皮细胞组织学尚正常时已出现遗传基因学改变。并有大量研究表明烟雾中的尼古丁、苯并芘、亚硝胺和少量放射性元素钋等均有致癌作用，尤其易导致鳞状上皮细胞癌和未分化小细胞癌。

通过肺癌遗传学改变的研究可以更好地理解肺癌的发病经过。基因表达芯片检测提示肺癌的基因表达具有高度变异性，基因的上调或下调也具有不一致性。早期肺癌即有一些基因和分子的改变，包括p53抑癌基因和K-ras原癌基因的突变，p16抑癌基因的高度甲基化和染色体杂合性丢失。SCLC和NSCLC均有特定的染色体异常。约30%腺癌存在K-ras突变，其他细胞类型则较少见。50%NSCLC和70%SCLC存在p53抑癌基因突变。60%NSCLC存在表皮生长因子及其受体的过度表达。通过对癌变早期重要分子标记物的研究，或许可以通过痰液、血液、粪便检测来发现早期癌变。

虽然肺癌的生存与疾病分期极为相关，但无法解释同一分期的患者生存期却存在着巨大差异，这或许反映了肿瘤生物学的特异质。肿瘤生物学研究有助于发现可能在肿瘤生物学行为方面有重要意义的标记物。除肿瘤分期外，有两大研究方向有助于判断肺癌预后：一是以癌基因扩增，肿瘤相关抗原、特定酶和生长因子水平，细胞生长速率，及其他生物学效应为基础的研究；二是通过识别患者肺癌基因背景，来判断肿瘤生物学活性，进而预测生存期。

基于基因突变的个体化治疗尚处于早期研究阶段，一个典型的例子就是通过检测是否存在EGFR活性突变来预测EGFR-TKI治疗NSCLC有效性的研究。这些研究已经掀开了个体化治疗的序幕，近两年来又出现了棘皮动物微管相关蛋白 4-间变型淋巴瘤激酶［anaplastic lymphoma kinase （ALK）with the echinoderm microtubule-associated protein-like 4（EML4），EML4-ALK］融合基因的研究。EML4-ALK（+）的NSCLC是近年来NSCLC的一个新亚类，具有独特的形态学特征和分子病理学特点，多见于年轻的、不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，并且仅在EGFR，K-ras和ERBB2突变阴性的患者中存在。EML4-ALK融合基因产物具有显著的致瘤作用，而以ALK为特异性靶点的抑制剂可以显著抑制EML4-ALK阳性肿瘤细胞的生长，这一点已在现有的基础研究和临床试验中得到证实。

上述研究结果不但肯定了研究肺癌发病机制的意义，特别是对影响肺癌生物学特征的基于基因突变的研究，这对个体化治疗起到重要的推动作用，将有可能因此大幅延长患者的生存期，进而实现将肺癌变成慢性病的梦想。

（一）腺癌

肺腺癌为具有腺体结构和/或能产生黏液或表达肺泡细胞标记者。肿瘤细胞呈腺泡样、乳头样、微乳头、贴壁样或实性生长，多为周围型，部分为中央型。目前病理学诊断的早期肺腺癌主要指原位、微浸润、贴壁生长为主型腺癌和TNMⅠ期的NSCLC。大多数肺腺癌是通过非典型腺瘤样增生发展为原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）后再发展为微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），最终发展为浸润性腺癌。少数肺腺癌可在早期阶段即直接发展为侵袭能力极强的浸润性腺癌。2015年WHO肺腺癌分类中将AIS定义为病变直径≤3cm，肿瘤细胞完全沿原肺泡壁生长，肺泡腔内无瘤细胞形成乳头，无间质、脉管或胸膜浸润的小腺癌。原位腺癌相当于TNM分期中的原位癌（tumor in situ，Tis）。

典型非黏液性原位腺癌的特征包括低级别核，染色质细腻，核仁不明显，有核沟和核包涵体，呈有序排列的小扁平状单层，肺泡腔内可见巨噬细胞。黏液性原位腺癌罕见，但与浸润性黏液腺癌有很多共同特征。AIS组织病理特征为常位于周围肺组织胸膜下，且多非实性，切面呈灰褐或灰白色，质地较软。其诊断需结合组织结构、细胞学形态等诸多因素而综合分析判断。

AIS不形成乳头或微乳头结构，瘤细胞完全沿原肺泡壁呈贴壁样生长，无间质、脉管或胸膜浸润，肿瘤内或肿瘤周围的肺泡腔内无肿瘤细胞播散。几乎所有的AIS均为非黏液性，瘤细胞呈立方形或柱状，形态类似肺泡Ⅱ型上皮细胞或Clara细胞。缺乏细胞核非典型性或呈现低级别异型性。2015版WHO分类提出，如形态完全符合AIS的标准，对>3cm的肿瘤可做出“贴壁生长为主的腺癌，倾向（或疑为）原位腺癌”的诊断。

非黏液型AIS免疫组化特征类似于常见的浸润性肺腺癌，与高分化腺癌相似，TTF-1、napsin A阳性，而CK20阴性。

1.微浸润性腺癌（microinvasive adenocarcinoma, MlA）

MIA指最大径≤3cm，癌细胞主要沿肺泡壁生长且浸润灶最大径≤0.5cm的小腺癌。MIA常发生于周边肺组织，非黏液性者常表现为磨玻璃样成分为主的混杂性结节，实性成分位于病变中央且≤0.5cm，在分期中通常为T1a。

MIA最大径≤3cm，贴壁样生长的区域组织结构和细胞形态特征与AIS类似。其浸润灶最大径≤0.5cm，可为任意其他组织亚型（如腺泡型、乳头状和实性腺癌等）或肌成纤维细胞增生伴瘤细胞浸润。若同一肿瘤内有多处浸润性病灶，可用浸润灶的百分比之和乘以肿瘤最大径，其数值≤0.5cm仍可诊断为MIA。大多MIA为非黏液型，常呈Ⅱ型肺泡细胞和Clara细胞分化。黏液型MIA常含有丰富黏液的柱状上皮细胞，细胞核较小、位于基底部，也可呈现杯状细胞形态。如果肿瘤内出现淋巴管、血管、气道或胸膜侵犯，含有肿瘤性坏死，或存在肿瘤细胞气道播散，通常将其诊断为浸润性腺癌。

与高分化腺癌相似，非黏液型MIA免疫组化特征与常见的浸润性肺腺癌类似，TTF-1、napsin A阳性，而CK20阴性。而黏液型MIA与浸润性黏液腺癌类似，TTF-1和napsin A阴性，而CK20和HNF4A阳性。

2.浸润性腺癌

浸润性腺癌呈腺体状分化，表现为腺泡状、乳头状、微乳头状、贴壁或实性生长，能产生黏液或表达肺泡细胞标志物。

2015版WHO肺腺癌分类采纳了2011年IASLC/ATS/ERS公布的肺腺癌的国际多学科分类。在该分类中，肺腺癌包括的主要亚型有贴壁状生长的腺癌、腺泡样腺癌、乳头样腺癌、实性腺癌、黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌等。大多数腺癌为多种亚型的混合，根据腺癌的主要组织学亚型进行分类，评估同一肿瘤内不同亚型成分的半定量百分比增量至少为5%。

（二）鳞状细胞癌

鳞状细胞癌指癌细胞有角化或细胞间桥，表达鳞状细胞标记的一组恶性肿瘤。鳞癌多为中央型，可形成息肉状肿物阻塞支气管腔而导致分泌物潴留、肺不张、支气管扩张和感染性支气管肺炎。有时可为周围型，易形成中央性坏死和空洞。2015版WHO肺癌分类将肺鳞状细胞癌分为浸润前病变的原位鳞状细胞癌、浸润性鳞状细胞癌（角化性鳞状细胞癌、非角化性鳞状细胞癌）和基底细胞样鳞状细胞癌。

1.鳞状细胞原位癌（carcinoma in situ, ClS）

CIS发生于支气管黏膜上皮，从基底到表面全层被不典型的鳞状细胞取代，细胞呈显著不典型增生，细胞不成熟性和细胞多形性，核分裂全层可见，但异型细胞不突破上皮基底膜。CIS的免疫组化特征为癌细胞通常呈角蛋白阳性表达，包括CK5/6、34BE12、EMA、P63、P40阳性。而TTF-1阴性，同时PAS染色无黏液着色。

2.浸润性鳞状细胞癌

角化性鳞状细胞癌的细胞质丰富，红染，有折光性，核深染，看不见核仁，可见角化、角化珠形成或细胞间桥。肿瘤细胞呈p40、p63、CK5、CK5/6阳性，TTF-1阴性或局灶弱阳性。非角化型鳞状细胞癌则为空泡状核、核仁明显，缺乏角化。由于组织形态上与低分化腺癌细胞类似，常需免疫组织化学方法鉴别，前者p40、p63、CK5、CK5/6弥漫强阳性，而TTF-1阴性或局灶弱阳性。

3.基底细胞样鳞状细胞癌

癌细胞呈实性结节状或小梁状，外周细胞排成栅栏状。细胞小、胞质少，界限清楚，核深染、核质比高，核仁不明显，易见核分裂象（15~50个/2mm²），缺乏鳞状细胞分化，常见粉刺样坏死。肿瘤细胞增殖指数Ki-67为50%~80%。大多基底细胞样鳞状细胞癌有间质的透明变性或黏液样变性，肿瘤可包含角化性鳞状细胞癌或非角化性鳞状细胞癌成分，但基底样成分要多于50%。基底细胞样鳞状细胞p40、p63、CK5、CK5/6、CK1、CK10、CK14弥漫强阳性，TTF-1阴性。大细胞神经内分泌癌也可见肿瘤细胞栅栏样和菊形团样结构，基底细胞样鳞状细胞癌则细胞更小，缺乏核仁，神经内分泌标志物如CD56、CgA、突触素常阴性，但少于10%的病例可为局灶阳性。

（三）神经内分泌肿瘤

肺神经内分泌肿瘤包括一系列有神经内分泌组织形态学特征的肿瘤，免疫组化或超微结构（神经内分泌颗粒）显示有神经内分泌分化证据。2015版WHO将SCLC、复合性小细胞癌、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）、复合性LCNEC、不典型类癌（atypical carcinoid，AC）、典型类癌（typical carcinoid，TC）及弥漫性特发性的神经内分泌细胞增生（作为浸润前病变）集中归类为神经内分泌肿瘤。

1.典型类癌

肺恶性肿瘤中1%~2%为类癌，分为TC和AC。TC定义为核分裂<2个/2mm²，且无坏死的类癌。目前将TC大小界定为>5mm，是将其与肺微瘤型类癌相鉴别的唯一特征。TC瘤细胞呈多边形，大小一致，核居中，染色质呈细颗粒状，细胞质较丰富，嗜酸性，核仁通常不明显。瘤细胞最常见生长方式为器官样和小梁状、乳头状、假腺样和滤泡样等，间质富含血管。大多TC病例细胞角蛋白，如AE1/AE3、cam5.2阳性，少数病例阴性。典型类癌CK7、CK20均阴性，极少部分CK7可阳性。神经内分泌标志如Syn、CgA、CD56常强阳性。TTF-1大部分阴性，大约1/3的病例可阳性，且常见于周围型类癌。

2.不典型类癌

AC罕见，仅占类癌的11%~24%，WHO肺肿瘤分类中将其定义为核分裂为2~10个/2mm²或伴有坏死的类癌，核分裂增多和坏死特征均存在。虽然与TC的临床表现相似，但是AC患者发病年龄较轻，约60%有吸烟史。与TC相比，AC患者预后较差，在诊断时30%~40%的患者已有淋巴结转移，5年生存率为60%~70%，10年生存率为35%~50%。AC肿瘤形态与TC相似，直径2~4cm，肿瘤可突入气管腔内，甚至阻塞气管腔。其切面多成灰褐色至黄红色，有时见灶性出血，而TC较少见。与TC相似，典型AC的组织学表现为由大小相对一致的圆形或多角形细胞组成，染色质呈细颗粒状，胞质中等，更常见多形性核。AC的生长方式大多呈器官样，坏死常位于癌巢中央，呈灶性或点状，偶见大片梗死样坏死。由于坏死仅为灶性或点状，在穿刺活检或支气管肺活检标本中很少见到。与TC相似，AC对化疗不敏感，首选手术治疗。

与TC一样，AC免疫组化特征为细胞角蛋白和神经内分泌标记均阳性，患者中TTF-1阳性率<50%。TC和AC较其他两种高级别神经内分泌肿瘤增殖指数更低。

3.SCLC

SCLC常发生于大支气管，浸润支气管壁，引起管腔狭窄。在发生发展的早期多已转移到肺门和纵隔淋巴结，并易侵犯血管，在诊断时大多已有肺外转移。SCLC细胞呈巢片状、小梁状排列或弥漫分布，癌细胞小，异型明显，胞质少，核呈圆形、卵圆形或短梭形，核深染或染色质细颗粒状，核仁不明显，核分裂象易见。广谱CK在SCLC细胞中表达特点是在核旁呈逗点样或于胞质内弥漫表达；突触素和CD56常为弥漫强阳性，而CgA常呈灶性或弱阳性，60%以上SCLC的CD117阳性。此外，SCLC的Ki-67阳性指数>50%，平均≥80%。为防止将伴有机械性损伤的类癌诊断为SCLC，建议在小活检标本中增加Ki-67阳性指数的检测。

4.LCNEC

倾向于发生在周围肺实质，肿瘤生长迅速，易侵犯淋巴结和血管，常转移到局部淋巴结和远处器官。LCNEC细胞较大，呈圆形、多边形或略呈不规则形，胞质量中等，部分较稀薄以致透亮，核大、染色质粗，核仁大而明显，易见核分裂。癌细胞弥漫分布，被纤维结缔组织分隔成大巢团状，形成器官样结构，在癌巢内可见广泛性地图状坏死。癌细胞表达神经内分泌指标（CD56、CgA、突触素中一个指标阳性即可，但需>10%的癌细胞明确阳性）。CD56敏感性最高，但CgA、突触素的特异性更强。LCNEC常见p40阴性，但p63可阳性。约7%的LCNEC表达CD117。Ki-67阳性指数一般为40%~80%。如肿瘤形态像不典型类癌，但核分裂象>10个/2mm²，仍需诊断LCNEC。

此外，有研究表明将肿瘤分为不同的细胞类型并不意味着它只由一种类型的细胞组成，只说明该细胞类型占优势。如果对肿瘤的整体标本进行充分的组织学检查，很多肺癌可有2种甚至4种细胞类型，其中以鳞癌、腺癌常见。还可将鳞癌和腺癌进一步区分为分化好、中度分化和分化差3种。分化好者常生长慢、转移晚，预后较好。SCLC和大细胞肺癌基本都是未分化的，不适合这种区分。

主要包括发现早期肺癌与精准治疗相关的体检和常规检查项目。

（一）临床信息

如患者年龄、职业、吸烟史、慢性肺部疾病（如慢阻肺和肺结核、弥漫性肺纤维化）史、个人和/或家族肿瘤史、治疗经过及转归，可为鉴别诊断提供重要参考意见。

（二）体格检查

包括全身体检和浅表淋巴结检查；全身体检有助于发现转移性肺癌的原发灶。检查浅表淋巴结有助于发现晚期肺癌及协助肺癌的分期。

（三）血肿瘤标志物

1.促胃液素释放肽前体

可作为SCLC的诊断和鉴别诊断的首选标志物。

2.神经特异性烯醇化酶

用于SCLC诊断和治疗反应监测。

3.癌胚抗原

目前血清中癌胚抗原的检查主要用于判断肺癌预后及对治疗过程的监测。

4.细胞角蛋白片段19

对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义。

5.鳞状细胞癌抗原

对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值。如果在随访阶段发现肿瘤标志物进行性增高，需要排除早期肺癌。

（四）X线胸片

X线胸片简便、易行、价廉，为目前常规体检项目，可以发现1cm以上肺癌（图1）。但是其分辨率有限并存在死角，很难发现直径小于5~6mm病变，少数支气管内肿瘤和原位癌也可漏诊。即使X线胸片发现结节后，也建议同时行胸部薄层CT检查，以便精准诊断和鉴别诊断。

图1 表现为肺结节的肺癌

（五）LDCT筛查

对LDCT筛查肺癌一度存在较大争议。长达10年的大样本ELCAP研究证实LDCT筛查可发现85%的Ⅰ期肺癌，手术切除后10年生存率为92%。其后美国国家癌症研究所又进行了一项大规模LDCT对比X线胸片筛查肺癌的随机对照研究（NLST）。该研究将53454位肺癌高危人群随机分为LDCT组和X线胸片组，结果LDCT组肺癌诊断率为645/万，而X线胸片组诊断率仅为572/万。LDCT组肺癌死亡率为247/万，而X线胸片组为309/万，与X线胸片相比LDCT可以降低20%的肺癌死亡率（P＝0.004）。为此，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）已经推荐使用LDCT在高危吸烟者和既往吸烟者中筛查肺癌。我国共识也推荐应用LDCT筛查。同时在研究如何应用物联网医学技术，特别是影像人工智能处理技术协助肺结节的诊断和鉴别诊断。这将有利于将目前水平高低不一的、手工业作坊式的诊断模式，提高为同质化现代流水作业工程。

（六）痰细胞学检查

如果收集痰标本方法得当，3次以上的系列痰标本可提高中央型肺癌的诊断率。如果患者的痰量不多，可通过吸入加温的10%~15%生理盐水或20%丙烯乙二醇诱导痰。

（一）CT薄层

（≤1mm层厚）的胸部CT可以更好地评价肺结节的形态特征，协助鉴别诊断。

1.设定CT参数和扫描范围

①扫描参数：总辐射暴露剂量≤5mSv；kVp为120，mAs≤60；机架旋转速度≤0.5；探测器准直径≤1.5mm；扫描层厚1mm；扫描间距≤层厚（3D成像应用时需有50%重叠）。②扫描范围：从肺尖到肋膈角（包括全部肺），扫描采样时间≤10秒，呼吸时相为深吸气末，CT扫描探测器≥16排，不需要造影剂。可以提供更多关于肺结节位置、形状、边缘、密度和血管生成等信息，有助于鉴别诊断。

2.周围型肺癌影像学表现

2~5mm的早期病变多呈局限性小斑片或者微小结节影，边缘不清，密度较淡，易误诊为炎症或结核。随着肿瘤增大，可形成直径0.5~1cm密度较高，边缘毛糙的小结节影。肿瘤增大至直径2~3cm后，则呈边界清楚，圆形或类圆形密度增高影，伴有分叶、脐凹或细毛刺状阴影（图2）。直径小于3cm的类圆形阴影在影像学中被称为肺结节；可依据其密度分为实性（图3）、纯磨玻璃（密度较淡，ground-glass opacity，GGO，图4）和混杂性结节（中间实性，周围密度较淡，图5）。薄层CT可清晰地显示典型肿瘤为分叶、边缘毛刺、胸膜凹陷征，甚至钙质分布类型、支气管充气征和空泡征。

图2 伴有分叶、脐凹或细毛刺状结节

图3 实性结节

图4 纯磨玻璃

图5 混杂性结节

如肿瘤向肺门淋巴结蔓延，可见其间引流淋巴管增粗形成条索状阴影伴肺门淋巴结增大。癌组织坏死与支气管相通后，可呈厚壁，偏心，内缘凹凸不平的癌性空洞（图6）影。继发感染后可见洞内液平。腺癌影像学表现多种多样，可表现为类似支气管肺炎样斑片状浸润影，偶呈两肺大小不等的结节样阴影。随病情发展逐渐增多、增大，甚至融合成肺炎样片状阴影。病灶间常有增深的网状阴影，有时可见支气管充气征。

病灶内存在钙化，尤其是位于中央、均匀环状或爆米花样分布常提示为良性病变，原发性支气管肺癌可出现偏心钙化。

图6 癌性空洞

3.中央型肺癌影像学表现

肿瘤向管腔内生长时可引起支气管阻塞征象。阻塞不完全时呈现段、叶局限性气肿。完全阻塞后则表现为段、叶不张。肺不张伴有肺门淋巴结肿大时，下缘可表现为倒S状影像（图7），是中央型肺癌，特别是右上叶中央型肺癌的典型征象。引流支气管被阻塞后，易导致远端肺组织继发性肺炎或肺脓肿。抗生素治疗后吸收多不完全，易复发。若肿瘤向管腔外生长，可表现为单侧性、不规则的肺门肿块。肿块也可由支气管肺癌与转移性肺门或纵隔淋巴结融合而成。CT支气管三维重建技术（仿真内镜）可发现段支气管以上管腔内的肿瘤或狭窄。

图7 肺不张伴有肺门淋巴结肿大的倒S状影

（二）核医学检查

1.单光子发射计算机断层显像

应用肿瘤细胞摄取放射性核素与正常细胞之间的差异，进行肿瘤定位、定性和骨转移诊断（图8）。常用方法为放射性核素肿瘤阳性显像和放射免疫肿瘤显像。前者以亲肿瘤的标记化合物作为显像剂，性能稳定，特异性差。后者以放射性核素标记的肿瘤抗原或其相关抗原制备的特异抗体为显像剂进行肿瘤定位诊断，特异性高，但制备过程复杂，影响因素多，稳定性差。

2.正电子发射计算机体层显像

与正常细胞相比，肺癌细胞代谢较高，增殖较快，对葡萄糖的摄取较多。18-氟-2-脱氧D-葡萄糖注入体内后，易于在肿瘤细胞内大量积聚（图9）。其相对摄入量可以反映肿瘤细胞的侵袭性及生长速度，可用于肺癌及淋巴结转移的定性诊断。PET扫描对肺癌的敏感性可达95%，特异性可达90%，对发现转移病灶也很敏感，但对肺泡细胞癌的敏感性较差，评价时应予考虑。

图8 左肺鳞癌第3腰椎和左侧髂骨转移

图9 低分化肺腺癌伴纵隔、双侧肺门和锁骨区多发淋巴结转移

（三）非手术活检

非胸外科医师介入的检查均可称为非手术活检，包括支气管镜、CT或B超引导穿刺、电磁导航和激光共聚焦等。

1.支气管镜

经支气管镜肺活检、气管镜超声引导针吸活检、食管镜超声引导针吸活检和自荧光纤维支气管镜等均被广泛地应用于中央型和周围型病变的诊断。对于镜下可见的管腔内病变，刷检诊断率可达92%，活检诊断率可达93%，缺点是活检得到的标本量较少，很难检查到黏膜下深部病变中恶性细胞，此时加用支气管镜针吸活检可提高诊断率。经支气管镜肺活检可显著提高周围型肺癌的诊断率，对于直径大于4cm病变的诊断率可达50%~80%，但对于直径小于2cm病变的诊断率仅20%左右。气管镜超声引导针吸活检现已用于直径<1cm的淋巴结，可安全地穿刺第2、3、4、7、10、11、12组淋巴结。该技术适用于第9、8、7、6和5组淋巴结活检。自荧光纤维支气管镜可实时采集图像，检测出气管支气管黏膜中很小区域的荧光变化。对气管支气管树上异常荧光区域黏膜的活检可增加恶变前小病灶（发育异常）或早期恶变（原位癌）的检出率。气道内超声可将支气管镜和超声系统联合起来，弥补肉眼的不足，提高外周孤立肺结节活检的阳性率，提高对纵隔淋巴结分期的准确度，提高早期支气管内肿瘤（原位癌）的检出率，并可指导局部治疗。

2.电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB）

其原理是应用CT获得的肺和支气管数字图像重建支气管树三维虚拟结构，由计算机引导探头至病灶部位进行活检。ENB平均导航误差为9mm左右，对周围型肺病灶的检查成功率可达67%，对周围型肺病灶和纵隔淋巴结活检阳性率更高，并且可以避免X线透视对人体的伤害。

3.激光共聚焦

最早称荧光共聚焦显微镜支气管镜（fluorescent confocal microscope，FCFM），现在统称激光共聚焦。探测深度可达支气管壁下50μm，图像直径约为600μm，可观察到支气管和细支气管壁上皮下网状板的清晰图像（图10）。选择性FCFM检查抗酸杆菌发现的可疑病变部位，即所谓的“光学活检”，有利于发现发育不良和原位癌。联合使用FCFM和自荧光纤维支气管镜，可以在组织损伤最少的条件下，观察到与癌前期病变有关的支气管基底膜变化，甚至是原位癌。

图10 激光共聚焦看到的清晰图像

4.非气管镜针吸细胞学检查

①浅表淋巴结针吸细胞学检查：可在局麻或不麻醉时对锁骨上或腋下肿大的浅表淋巴结进行针吸细胞学检查。对于质硬，活动度差的淋巴结可得到很高的诊断率。②经皮针吸细胞学检查：病变靠近胸壁者可在超声引导下针吸活检；病变不紧贴胸壁时，可在透视或CT引导下穿刺针吸或活检。为提高诊断率，可在病灶多点穿刺。25%~30%可并发气胸。肺压缩少于25%者通常可自行吸收，气胸量较多者需胸穿抽气或闭式引流。发生气胸的主要诱发因素是原有慢阻肺。此外，不建议用于早期肺癌，因其有种植性转移可能性。

（四）手术活检

对高度怀疑肺癌的病例，经上述各种方法检查都未能确诊，可考虑手术活检。

1.胸腔镜活检

对于PET/CT和人工智能等技术高度怀疑为早期肺癌，且其他方法无法取得活检标本者，可考虑胸腔镜检查。

2.纵隔镜活检

存在纵隔淋巴结肿大，且气道内超声无法明确诊断者，可考虑纵隔镜手术活检。

3.淋巴结摘除活检

手术摘除浅表淋巴结，如锁骨上、前斜角肌或腋下淋巴结行病理检查。

（五）物联网医学

该技术具有其特有的联网、感知、信息挖掘和拓展功能，不但适合肺癌筛查，方便信息采集和储存，而且还有利于联合云中专家进行多学科会诊和随访跟踪。

为达到精准医疗目的，治疗方案应该根据肺癌临床分期，组织病理学和分子病理学决定。早期NSCLC通过外科手术或放疗根治，对化疗的反应较SCLC差。晚期NSCLC主要依赖化疗、靶向治疗、放疗及免疫治疗等综合治疗。通常SCLC发现时已转移，难以通过外科手术根治。

（一）NSCLC规范治疗

1.Ⅰ、Ⅱ期患者治疗

对于可耐受手术者首选手术。电视辅助胸腔镜手术可用于早期肺癌或肺功能欠佳的周围型肺癌患者。术前需进行全身综合评估，在心、肺功能允许情况下，选择安全的肺切除、肺叶切除、楔形切除或肺段切除等术式。通常单肺切除需FEV₁>2L，D_LCO>60%；肺叶切除需FEV₁>1.5L，D_LCO>50%。如术前FEV₁和D_LCO均<40%预计值，手术后死亡率增加。有研究表明，楔形切除和肺段切除局部复发率较肺叶和肺切除明显升高。肺叶和肺切除的死亡率分别为3%和9%。对于大于70岁的患者，单肺切除死亡率可达16%~25%。此外在术中应注意周围淋巴结清扫。对于ⅠA期（T1abcN0）患者，术中发现切缘阴性需密切随访，若切缘阳性则首选再次切除或放疗。对于ⅠB期（T2aN0）和ⅡA期（T2bN0）患者术中切缘阴性需继续观察或给予高危者化疗，若切缘阳性则首选再次切除±化疗，或放疗＋化疗。此外，对于ⅡA期（T1ab~2aN1）和ⅡB期（T3N0；T2bN1）患者术中切缘阴性，推荐辅助化疗±放疗，若切缘阳性则应再次切除联合化疗或放化疗联合治疗。对于拒绝手术或无法手术的患者，可选择立体定向放射治疗±化疗。

2.可手术的Ⅲ期患者治疗

对于可手术切除的ⅢA期肺癌[单侧纵隔累及（N2），肿瘤（T3）累及胸壁、膈肌或胸膜和肺上沟瘤]单纯手术往往难以充分延长生存期。与单纯手术或术后放疗相比，新辅助治疗模式如化疗序贯放疗或同步放化疗能够明显改善生存率。此外，对于术中切缘阴性ⅢA期（T1~3N2）患者，可行辅助化疗±放疗，若切缘阳性则行术后辅助放化疗。放疗射线可损伤肺实质和胸内其他器官，如脊髓、心脏和食管，对有严重肺部基础疾病的患者也应谨慎选择。

3.难以手术的Ⅲ期患者治疗

对T1~2、T3（>5cm且≤7cm）、纵隔活检为N2者应做脑MRI、放射性核素骨扫描，或PET/CT扫描以除外有无转移。若未发现全身转移，根据体力状况（performance status，PS）评分选择根治性同步放化疗或诱导化疗±放疗。若诱导化疗后疾病无进展，可考虑手术±放化疗或±放疗（若起始治疗未用）。若疾病进展则行局部病灶放疗（若起始治疗未用）±化疗，对有全身播散者的治疗同M1方案。化疗联合放疗可采取同步或序贯的策略。与序贯放化疗相比，同步放化疗的中位生存期更长，但多见毒性反应。对于有EGFR突变和ALK阳性的患者，也可考虑靶向治疗（参考Ⅳ期）为主的综合治疗。

4.Ⅳ期患者治疗

70%患者预后差，其中PS评分为0（无症状）、1（有症状，完全能走动）、2（卧床时间<50%）、3（卧床时间>50%）和4（卧床不起）的患者相应中位生存期分别为34、25、17、8和4周。治疗策略包括靶向治疗、规范化疗、免疫治疗等综合治疗。

（1）靶向治疗：

为精准治疗和改善患者预后，建议检测腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确NSCLC的表皮生长因子受体（EGFR）、ALK、HER2、ROS1、MET、KRAS、BRAF、RET基因的突变和融合状态，以精准指导靶向治疗药物的选择（表5）。

表5 NSCLC靶向治疗方案

1） EGFR敏感突变NSCLC的治疗：

针对EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗，多个随机对照研究显示EGFR-TKI一代药物吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、埃克替尼（icotinib）和二代阿法替尼（afatinib）对比化疗可显著改善患者无进展生存时间（progress free survival，PFS），目前上述四种药物已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于EGFR突变晚期NSCLC患者标准一线治疗。然而EGFR-TKI在一线治疗后8~16个月后不可避免出现耐药，其中50%甚至更高比例的患者可出现EGFR基因20号外显子T790M突变，三代EGFR-TKI奥希替尼对比化疗治疗T790M突变患者可显著延长PFS，因此奥希替尼被NMPA批准用于EGFR-TKI一线治疗后进展存在T790M突变的晚期NSCLC患者。奥希替尼是中国上市的第三代不可逆性EGFR-TKI，对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有较好作用。其他耐药机制还包括MET扩增，HER2扩增，EGFR扩增，PIK3CA突变、BRAF突变及SCLC转化，可行化疗，或根据其耐药机制给予相应的靶向治疗或入组临床研究。

2） ALK融合基因阳性NSCLC的治疗：

克唑替尼（crizotinib）是ALK、c-MET和ROS-1酪氨酸激酶的口服小分子抑制剂。多项临床试验显示，对于ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，克唑替尼对比化疗一线治疗可显著延长患者PFS，因此克唑替尼被NMPA批准作为ALK融合基因晚期NSCLC患者的一线治疗用药。克唑替尼治疗后出现疾病进展，可根据临床进展模式选择继续克唑替尼±局部治疗，或含铂双药化疗，也可选择第二代ALK抑制剂色瑞替尼（ceritinb）和阿来替尼（alectinib）。2018 ASCO大会公布第二代ALK抑制剂阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的中位PFS达到34.8个月，是克唑替尼组的近3倍，且显著延缓脑转移的发生，有助于让肺癌成为慢性疾病。阿来替尼已被美国FDA批准用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。

（2）化疗±抗血管生成治疗：

对于驱动基因阴性的Ⅳ期非鳞NSCLC患者，若其PS评分为0~1分，一线治疗可采用下列方案之一：①含铂双药化疗：标准一线化疗方案为顺铂或卡铂联合紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨或培美曲塞（表6为具体化疗方案及剂量）。化疗有效率为20%~50%，中位生存期8~10个月，1年生存率30%~35%，2年生存率10%~15%。若PS评分为2分者，选择单药化疗，可选药物包括紫杉醇、多西他赛、吉西他滨或长春瑞滨或培美曲塞。疗程为4~6周期。②贝伐珠单抗联合化疗（若符合标准）：抗血管生成药物贝伐珠单抗在我国Ⅲ期临床研究（BEYOND）中显示，在非鳞NSCLC患者中，化疗联合抗血管生成治疗可增加客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率，显著延长PFS和总生存时间（overall survival，OS）。因此对于PS评分为0~1的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明确咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐贝伐珠单抗联合化疗。③我国一项Ⅲ期随机临床研究表明，重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC患者较安慰剂联合同样化疗方案能显著提高ORR，并显著改善进展时间，且两组的不良反应发生率没有统计学差异。对NSCLC二线化疗药物，推荐选择多西他赛和培美曲塞。PS为2分者可选择含铂双药或单药化疗。PS为3~4分者不建议化疗，建议最佳支持治疗。对于驱动基因阴性的Ⅳ期鳞癌，除不推荐使用抗血管生成药物和培美曲塞，其他化疗方案同非鳞NSCLC患者。

表6 晚期非鳞NSCLC化疗方案

（3）免疫治疗：

针对免疫检查点通路尤其是PD-1/PDL1通路的抑制剂是目前最为有效的肺癌免疫治疗方式之一，其机制是通过阻断PD-1与PD-L1的结合以解除T细胞受抑制状态，使T细胞恢复活性增强免疫应答，进而清除肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂治疗在晚期NSCLC患者的一线、二线治疗中均获得良好的OS表现，体现了PD-1/PD-L1抑制剂治疗的持久反应。纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）是最先进入临床试验的PD-1抗体，checkmate-017、checkmate-057及keynote-010分别验证了与化疗相比，Nivolumab和Pembrolizumab在晚期NSCLC患者二线治疗中能提高患者总生存期（OS）。2015年Nivolumab被FDA批准用于晚期NSCLC的二线治疗，Pembrolizumab被FDA批准用于表达PD-L1（≥1%）转移性NSCLC的二线治疗。随后，Pembrolizumab进行了一线治疗的探索，keynote-024纳入初治非EGFR突变、非ALK基因融合的晚期NSCLC患者，对比一线化疗，Pembrolizumab组PFS与OS均有显著延长。2016年10月，Pembrolizumab被FDA批准用于一线治疗PD-L1高表达（≥50%）且非EGFR突变、非ALK基因融合的NSCLC。

（4）放疗：

如果患者原发瘤阻塞支气管引起阻塞性肺炎、咯血、上呼吸道或上腔静脉阻塞等症状，应考虑放疗，对无症状者也可考虑预防性治疗。疗程通常为2~4周，剂量30~40Gy，缓解症状概率依次为：咯血84%、上腔静脉综合征80%、骨转移疼痛66%、呼吸困难60%、咳嗽60%、肺萎陷23%，以及声带麻痹6%。心脏压塞可考虑心包穿刺术和放疗，颅脑和脊髓压迫或臂丛神经受累亦可给予姑息放疗。对于颅脑转移和脊髓压迫者，也可给予地塞米松（25~75mg/d，分4次），并迅速减至缓解症状所需的最低剂量。

（5）支持治疗：

包括适当的营养支持，化疗时给予止吐药，用顺铂治疗时补充体液。监测血细胞计数和出血或感染等征象，以便必要时给予促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子，并且根据粒细胞计数的最低点调整化疗剂量。改良的止吐药可使患者耐受性提高。

（二）SCLC

1.局限期

可考虑手术切除。SCLC患者中30%~40%为局限期，T1~2N0患者，手术治疗可取得明显疗效。纵隔淋巴结阴性的术后患者，仅需要依托泊苷联合铂类方案化疗，5年生存率为30%~60%；对于纵隔淋巴结阳性患者，除化疗外还需放疗。超过T1~2N0的患者，根据PS评分建议依托泊苷联合铂类方案化疗±放疗，或最佳支持治疗。

（1）放疗联合化疗：

对于大多数局限期患者，同步放化疗优于序贯放化疗。临床荟萃分析结果表明，给予铂类为基础的化疗方案30天内进行胸部放疗，其5年生存率明显高于化疗30天后开始放疗的患者。同步放化疗可缩短总治疗时间，增加治疗强度，并有协同抗肿瘤作用。至于放疗剂量，美国NCCN指南建议的胸部照射剂量为45Gy，1.5Gy/次，每天2次/3周；或60~70Gy，1.8~2.0Gy/次，每天1次/6~8周。由于SCLC细胞增殖快，理论上认为超分割方案（放疗总剂量不变的情况下，减少每次放疗的剂量，增加放疗次数）应优于常规方案，但患者3级放射性食管炎的发生率较高。目前尚不清楚在生物剂量等效的情况下，较大剂量的常规放疗与超分割放疗的疗效是否有差别。超分割方案是否真正优于常规方案仍有待进一步临床试验验证。

（2）预防性脑照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）：

对于治疗后完全或部分缓解的SCLC局限期患者，PCI（25Gy、10次分割，2周内完成）能够降低脑转移的发生率和死亡率。然而PCI可导致大脑认知功能异常，在老年患者中尤须注意，不推荐年龄>65岁、有严重的合并症、PS>2、神经认知功能障碍的患者行PCI治疗。

2.广泛期

主要治疗措施为化疗。依托泊苷联合铂类、伊利替康联合铂类均为广泛期SCLC患者的一线治疗方案（表7为具体化疗方案及剂量）。化疗为每3周1周期，共4~6周期。与顺铂比较，卡铂较少发生恶心、呕吐和神经毒性。化疗后达到完全缓解或部分缓解的广泛期患者可考虑加胸部放疗和PCI，具体剂量同局限期SCLC。有伴局部症状的广泛期SCLC患者，如上腔静脉阻塞综合征、脊髓压迫症、脑转移所致颅内高压等常可危及生命，应强调及早局部放疗。

表7 SCLC化疗方案

3.SCLC的二线治疗

大多数SCLC患者在初始治疗后容易出现复发和耐药；3个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇等药物治疗；3~6月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、多西他赛等药物治疗；6个月后复发或进展者可选择初始治疗方案。

目前，SCLC的靶向治疗还没有明显突破。免疫治疗在SCLC中显示了较好的疗效。NCCN指南推荐Nibolumab＋Ipilimumab作为SCLC患者二线治疗备选方案。但是需要特别提出的是，虽然联合用药方案有明显疗效，但联合用药的毒副作用很大，目前还没有任何国家批准该方案。