接合菌病（zygomycosis）是一种罕见的由接合菌亚门中真菌引起的炎症性疾病，可以侵犯鼻腔、鼻窦、眼眶、脑、肺脏、消化道、皮肤等处，也可以引起全身播散；是一种发病急、进展快、死亡率极高（50%以上）的真菌感染，仅少数表现为慢性感染，故患者较少在生前作出诊断，常于死后尸检发现。因对真菌的分类方法不同，接合菌病又称为毛霉病（mucormycosis）、藻菌病（phycomycosis）或丝状菌病（hyphomycosis）。

接合菌病的病原菌是接合菌亚门中的真菌，是一种无处不在的腐生真菌，分为两个纲，即接合菌纲和毛菌纲。在传统习惯上，大多数作者将接合菌纲分为毛霉目、虫霉目和捕虫霉目三个目（或毛霉目和虫霉目两个目）。接合菌亚门中多种真菌都能引起接合菌病，临床上所说的接合菌病绝大多数都是由接合菌亚门—接合菌纲—毛霉目中的真菌所引起，但临床上不易分离，所以引起接合菌病的致病菌可以统称为接合菌（zygomycete）或毛霉（mucoraceae）；由毛霉目引起的病变称为毛霉病，由毛霉目和虫霉目引起的病变则一起称为接合菌病。毛霉目是接合菌纲中最大的一个目，可以引起接合菌病的病原菌有毛霉属、根霉属、根毛霉属、犁头霉属、瓶霉属、小克银汉霉属、共头霉属、被孢霉属等，但文献报道中最常见的致病菌有四种（属）：根霉属（Rhizopus）、毛霉属（Mucor）、犁头霉属（Absidia）和小克银汉霉属（Cunninghamella）。毛霉于25～55℃温度下可以在绝大多数培养基（如琼脂培养基、巧克力培养基和萨布罗右旋糖琼脂培养基）中生长；显微镜下毛霉的特殊结构为：宽大的菌丝（10～50μm），粗细不均，壁薄，几乎不分隔，伴有直角型的分支，菌丝分支角度从45°～90°不等。虫霉目真菌主要寄生于昆虫、原生动物和线虫上，能够引起接合菌病的致病菌较少，只有耳霉属和蛙粪霉属。接合菌在自然界中非常丰富，几乎普遍存在于任何与空气接触的有机物上，如生长在面包、水果、蔬菜、土壤和肥料上，少数寄生于腐烂的植物或动物上。在健康人的鼻腔、大便和痰液中都能分离出接合菌。但接合菌的致病力较弱，很少引起人类致病，甚至在严重的免疫功能受损或脏器移植患者中，接合菌病也是一种非常罕见的条件致病菌感染性疾病。

1855年，德国人Kurchenmeister报道了首例肺毛霉病，为1例肺癌患者合并毛霉感染。临床上肺接合菌病并不常见，但近20年来发病率呈上升趋势。美国得克萨斯州Anderson癌症研究中心调查显示，毛霉的感染率从1989～1993年的8/10万增加至1994～1998年的17/10万，翻了1倍多。Eucker等报道的侵袭性真菌感染中，除了曲霉病和念珠菌病外，毛霉病列第三位。我国北京协和医院调查1986～1998年肺部真菌感染的病原谱，肺毛霉感染的发病率继念珠菌、曲霉之后列第3位，为3.9%。2002～2006年再次调查肺部真菌感染病原谱，在确诊、临床诊断和拟诊的患者中，发病率依次为曲霉、隐球菌、毛霉、念珠菌等，肺毛霉感染的发病率为5.2%；如果仅计算确诊和临床诊断的病人，肺毛霉感染的发病率为8.1%。解放军总医院1955～1991年经尸检确诊的75例深部真菌感染中，发病率依次为曲霉（53.5%）、念珠菌（33.3%）、新型隐球菌（6.9%）和毛霉（5.8%），且毛霉主要侵犯的是肺脏。总体毛霉病发病率占8.3%～13%。2010年，由刘又宁教授牵头的我国第一项大规模回顾性多中心研究结果显示，依据目前国内外公认的侵袭性真菌感染确诊和临床诊断标准，在非血液恶性疾病患者中最终确定的位于前5位的肺真菌病依次为肺曲霉病180例（39%），肺念珠菌病162例（34%），肺隐球菌病74例（16%），肺孢子菌病23例（5%），肺毛霉病10例（2%）。

接合菌引起的疾病多呈散发性，无年龄、性别、种族、气候等方面的限制，也没有传染性。但有作者报告肺毛霉感染好发于男性，男女比例约为（2.3～3）∶1。也有研究者认为，毛霉感染与季节有关，如日本Funada和Matsuda报道7例肺毛霉感染的患者中，有6例发生于8月和9月之间，这可能与毛霉适宜的生长温度（25～55℃）有关。

接合菌为一条件致病菌，临床上能够诱发接合菌病的常见因素有以下几种：①代谢性疾病：糖尿病尤其是酮症酸中毒患者；②使用免疫抑制剂；③长期使用广谱抗菌药物；④胃、十二指肠溃疡；⑤恶性肿瘤；⑥先天或后天性免疫缺陷。以及严重烧伤、创伤，机械通气，各种创伤性诊疗，血液透析等等。一般来说，接合菌病的发生往往是多种因素共同作用的结果，原发性感染罕见。1999年，Lee等对87例肺毛霉病患者调查发现，76例（87%）有潜在的危险因素，只有11例（13%）没有潜在疾病。Tedder等对255例肺毛霉病分析发现，其中恶性血液病者占37%，糖尿病占32%，其次是慢性肾衰、器官移植等；反而患有实体瘤的病人很少继发肺毛霉病。在器官移植患者中，肝移植受体术后感染毛霉的发生率更高。

呼吸系统（鼻窦、肺）接合菌病的入侵门户是呼吸道，多数患者由于吸入空气中的孢子而感染；吸入的孢子在鼻腔沉积引起鼻脑接合菌病，在肺泡沉积引起肺接合菌病，而继发于血源性感染的机会相对较少。在免疫功能低下的人群中，由于机体的天然免疫以及获得性免疫屏障不健全，导致吞噬细胞无法吞噬病原菌，T细胞杀伤靶细胞的能力下降，使接合菌易于定植于呼吸道，并引起炎症。血清游离铁的增多也有利于接合菌生长。正常血清酸碱度（pH 7.35～7.45）可以抑制接合菌生长，糖尿病特别是酮症酸中毒患者，血清pH下降，转铁蛋白转运铁的能力受抑制，血清游离铁增多，而铁离子是接合菌生长所必需的，接合菌可以利用游离铁促进自身的生长。另外高糖与酸性环境也有利于接合菌生长繁殖，因此糖尿病酸中毒患者吸入接合菌孢子后很容易进展为肺接合菌病。

接合菌的侵袭性很强，一旦侵入易感者的肺组织，很快就萌发并长出大量的菌丝并迅速向周围组织扩散；接合菌侵袭血管的能力较强，菌丝侵入血管壁形成血栓，引起梗塞远端的组织缺血、缺氧和酸中毒，导致局部组织出血性坏死。接合菌也可以经血行累及脑和全身各脏器。病变常以惊人的速度进展而且不易被人们所察觉，所以死亡率较高。浸润、血栓形成和坏死是接合菌病的特征性改变。镜下显示病变呈急性炎症过程，组织严重坏死、化脓，组织中可见大量巨噬细胞，以及中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，间质纤维组织增生，毛细血管壁增厚。病变区域内包括坏死区、血管壁、血管腔和血栓内都有大量菌丝，但是极少见到肉芽肿，这是本病的特征性改变。

肺接合菌病死亡率高，因此，及早使用侵入性方法获取诊断、立即纠正和控制引起接合菌病的病因、积极采取外科清创手术和早期应用两性霉素全身治疗是提高生存率的关键。治疗毛霉病的关键归结起来包括4个方面：早期诊断、尽可能去除潜在的易感因素、适当的外科清创和恰当的抗真菌治疗。

确诊肺接合菌病之后，首先应立即控制糖尿病，纠正酮症酸中毒和代谢紊乱等基础疾病；尽量避免使用广谱抗菌药物；接受免疫抑制剂治疗特别是糖皮质激素的患者，应把药物减至最小剂量；加强辅助治疗（如高压氧疗和应用集落刺激因子）和全身支持治疗。

到目前为止，两性霉素B仍然是唯一证实有临床疗效的抗真菌药物，患者一旦确诊，应尽早使用大剂量两性霉素B治疗。常规用药方法是两性霉素B 1～5mg，加入5%葡萄糖液100～250ml静脉滴注，如果患者可以耐受，则每日或隔日增加5mg，直到1～1.5mg/（kg·d）的治疗剂量，并至少维持6～10周，等到患者病情稳定或明显改善后，可以改为隔日给药一次。治疗时间的长短根据患者的临床情况而定，总剂量一般为2～5g。近来Lehrer等采用快速递增法应用两性霉素B，首先使用1mg静脉滴注，数小时后再用10～15mg静脉滴注，然后每12小时增加1次剂量，直至治疗剂量。脂质体两性霉素B对肾脏的毒性较小，可以用于不能耐受两性霉素B或肾功能有一定损害的患者，剂量为3～5mg/kg。重症患者可以考虑联合治疗，通常为两性霉素B+氟胞嘧啶。也有联合使用两性霉素+卡泊芬净，可以提高患者的生存率（50%）。也有作者采用伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑治疗毛霉感染的报道，疗效尚有待于进一步研究。如伊曲康唑是上市的唑类抗真菌药中唯一在体外实验中对毛霉菌有效的药物，但是体外实验敏感的药物在体内不一定敏感，目前仅有个案报道单用伊曲康唑治疗有效。目前认为在治疗毛霉病时伊曲康唑不能作为一线药物，只有当体外药敏试验显示高敏时才作为一种辅助治疗。有文献报道，新型三唑类药物泊沙康唑（posaconazole）比伏立康唑、氟康唑的有效性高得多，采用泊沙康唑联合两性霉素B治疗鼻脑毛霉病取得了良好的疗效。

棘白菌素类抗真菌药是一种新型的抗真菌药，其中卡泊芬净是第一个在美国上市的该类药物，但是其体外抗毛霉的活性非常小，因此，美国FDA还没有批准卡泊芬净用于治疗毛霉病。但有研究表明卡泊芬净和两性霉素B有协同作用，联合治疗与单一治疗相比能够明显改善生存率。目前关于该药治疗毛霉病的临床资料相当有限。Voitl报道1例胰腺炎合并腹部毛霉病的患者在使用两性霉素B脂质体后加用卡泊芬净并没有改善疗效。Jacobs报道了1例其他抗真菌药疗效不佳的毛霉病患者在加用了米卡芬净后不久就出现了病情的改善并最终治愈。

由于毛霉引起血管阻塞，肺毛霉病治疗药物难以渗入病灶，故单用抗真菌药物治疗效果差。因此，对病变局限的病灶，多主张肺叶切除手术治疗。有文献报道，肺毛霉病单用药物治疗的死亡率为50%～55%，而采用手术+药物治疗的死亡率下降至9.4%～27%。切除范围可以是肺叶或者肺段，并于术前、术后给予两性霉素B治疗。鼻脑接合菌病一般都需要积极清创，包括摘除眼球，清除鼻窦和眼眶的坏死组织。有些患者可能需要接受系列的清创术，可提高患者的生存率。皮肤接合菌病也需要积极清创治疗，四肢深部组织感染一般需要截肢。

其他辅助治疗方法，包括：①高压氧治疗：其可能的机制为高压氧能够增强中性粒细胞杀灭微生物，而且能够抑制真菌孢子的出芽和菌丝的生长。但高压氧是否对治疗毛霉病有效尚缺乏可靠的临床前瞻性研究。②细胞因子：Abzug等报道1例白血病患儿伴发鼻脑毛霉病在辅以干扰素-γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子后取得良效。这是因为干扰素-γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子能够通过增强巨噬细胞的活性而杀灭毛霉菌。

接合菌是种经孢子传播而又无处不在的真菌，目前还没有一种确切有效的预防或防治方法。常用的预防措施有两种：避免接触真菌和预防性抗真菌治疗。

（一）避免接触真菌

避免与真菌或孢子接触几乎是不可能的，能够做到的只是尽量避免而已。首先患者应远离正在发生真菌感染的区域，患者的房间和周围环境中不能有任何盆栽植物或花卉，患病期间避免食用未加热处理的水果和蔬菜，远离存放的食物（饼干、糕点等）或调味品（可能被真菌污染）。有条件的医院应尽量将接合菌病易感者安置在无菌层流室，或者有空气滤过装置、房间气压保持在正压、空气交换率较高的房间，并定时做空气采样检测。

从医护人员的角度讲，进入病房前必须洗手，所有的操作严格按无菌程序进行，尽量减少不必要用药和有创检查，注意防止压舌板、弹性绷带、呼吸机管道等医疗物品的真菌污染。如果必须在医院内移动患者时应给患者戴上可以免除真菌吸入的面罩。

（二）预防用药

据报道，使用0.1～0.25mg/（kg·d）两性霉素B难以预防可能发生的感染，而且容易导致真菌耐药；但是使用1mg/（kg·d）的大剂量预防时，由于药物毒性太大，患者常常无法接受。脂质体两性霉素B副作用较少，是种有一定潜力的预防药物，只是价格过高，限制了它的使用。由于肺接合菌病的发病率很低，预防性抗真菌治疗能否减少接合菌病的发病率目前还无法确定。

在小样本研究中，鼻腔放置两性霉素B或吸入雾化的两性霉素B是种有效的预防方法，关于药物的最佳剂量、使用频率和持续时间还须进一步研究。

总之，毛霉菌病病情多凶险，预后较差。但因临床发病率不高，且临床表现常无特异性，不易确诊，从而诊断和治疗常被延误，患者也常因此而致命，故临床医务工作者必须提高对该病的认识，及早诊断，合理治疗。