近年来，侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）呈持续增多趋势，这与人类平均寿命延长，肿瘤化疗、艾滋病、器官移植等免疫缺陷患者增多，以及介入治疗、广谱抗生素、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂等药物的广泛应用密切相关。一旦发生IFI，应尽早进行抗真菌治疗，这是降低IFI病死率的关键。但IFI临床诊断不易，往往被误诊为细菌性感染，或仅凭痰培养分离出真菌而做出诊断，造成漏诊或过诊。而对于抗真菌治疗，不合理用药亦较常见。

IFI是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，其发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。以往曾称为深部真菌感染或系统性真菌感染（SFI），目前建议统称为IFI。IFI中最常见的种类是侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI），是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散到其他部位。但需要注意的是，IPFI不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变。真菌寄生是指临床上患有慢性肺部疾病的免疫功能正常者，痰液真菌培养阳性，大多为真菌在呼吸道寄生，或称为定植；后者是指真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病。所以有人建议采用侵袭性真菌病（invasive fungal diseases，IFD）来替代IFI，前者的概念更广，涵盖了IFI和由真菌引起变态反性疾病、真菌球等寄植状态等。同样，IPFI也相应建议称为IPFD，后者可分为原发性和继发性2种类型，前者是指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌病，而后者是指伴有宿主因素和或免疫功能受损的肺部真菌病，在临床上较为常见。

真菌（fungus）是一类有细胞壁和典型细胞核结构，能进行有性或无性繁殖的一类真核细胞型微生物。大部分真菌为多细胞，少数真菌是单细胞；细胞质内有内质网、线粒体高尔基体；细胞核有核膜和核仁，并有DNA与组蛋白结成的线染色体。单细胞真菌包括酵母型和类酵母型真菌；前者以芽生方式繁殖，不产生菌丝；类酵母型真菌的延长的芽管不与母细胞脱落而形成假菌丝。多细胞真菌形态稍复杂，主要由菌丝和孢子组成；菌丝形态是真菌分类重要标志之一，按菌丝功能可分为营养菌丝体、气生菌丝体、生殖菌丝体三种；孢子是由生殖菌丝产生的一种繁殖体。部分真菌在细胞壁外有一层黏液，其化学成分和功能与细胞壁截然不同，例如新型隐球菌的荚膜在电镜下可见到3～4nm的微细纤维，呈放射状伸出细胞壁，含甘露醇、木糖、尿苷酸等酸性多糖化学成分，此荚膜与新型隐球菌的致病性密切相关。真菌成分与细菌不同，多糖占80%～90%，有少量蛋白质、脂质和无机盐类。细胞壁由几丁质（chitin）微细纤维骨架和其缝隙中的基质组成，几丁质是N-乙酰-D氨基葡萄糖的直链多聚体。丝状真菌的几丁质含量较多，这有利于菌丝的生长。基质由多种多糖组成，大多与蛋白质构成复合物；其中以甘露聚糖蛋白复合物最多。细胞壁内层含有麦角固醇的细胞膜是两性霉素、丙烯胺类和咪唑类抗真菌药物作用场所。

真菌培养对营养要求不高，需较高的湿度和氧，常用沙保培养基，但生长速度缓慢，一般需要1～4周才能形成菌落；菌落有三种类型：①酵母型菌落：较细菌菌落大而厚，外观润湿和致密，多为乳白色，少数是粉色。因多数单细胞真菌的菌落是酵母型菌落，所以镜下检查见圆形或卵圆形单细胞。②类酵母型菌落：单细胞真菌以出芽方式繁殖，白假丝酵母菌等少数菌种的芽管延长且不与母细胞脱离而形成假菌丝，假菌丝可伸入培养基。③丝状菌落：多细胞真菌都形成丝状菌落，较细菌和放线菌的菌落大而质地疏松，呈绒毛状、毡状、棉絮状，因菌丝深入生长故菌落与培养基紧密相连，不易被挑起。镜检见菌丝体，部分菌丝有孢子生长。菌落形态、颜色、结构是真菌菌种鉴定的参考。

真菌菌丝和孢子对热的抵抗力都不强，60～70℃加热1小时均可被杀死，而对干燥、阳光、紫外线和一些消毒剂都有抵抗力；但对2.5%碘酒和10%甲醛较敏感。了解真菌结构有助于阐明其致病机制，并为真菌病临床诊断、治疗和预防提供信息或依据。

能引起人类疾病的真菌约有数百种，但最常见的是酵母菌中的念珠菌、隐球菌，霉菌中的曲霉、毛霉，以及类真菌中的肺孢子菌等。

在免疫功能正常人中，真菌引起的IFD少见。但是在高危人群如白血病、艾滋病、骨髓干细胞移植等患者中，真菌性肺炎的发病率在逐渐增加。1999年，Edmond MB等报道，美国院内感染血培养病原菌分离率，念珠菌属已占到包括细菌在内的所有病原菌的第四位。肺部真菌感染居所有内脏真菌感染首位（60%），占院内获得性肺炎的10%～15%。侵袭性念珠菌病（IC）多发生在具有严重基础疾病的患者，预后差、病死率高，念珠菌病病死率接近40%；而侵袭性曲霉菌病（IA）病死率在80%以上。北京协和医院报道，在感染科病房真菌感染的149例中，134例为SFI；发病例数从1981～1986年的每年18例次增加至1996～2001年的每年75例次。2003年，北京协和医院15例真菌败血症的致病菌谱依次为白念珠菌（26%）、热带念珠菌（20%）、近平滑念珠菌（20%）、酵母样菌（20%）、曲霉（7%）和清酒念珠菌（7%）。2005年，南京军区总医院30例侵袭性真菌感染的致病菌谱依次为曲霉（31%）、白念珠菌（24%）、光滑念珠菌（17%）、热带念珠菌（13%）、新型隐球菌（3%）、克柔念珠菌（3%）、近平滑念珠菌（3%）等。

目前认为，引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。但哪一种真菌占致病的主要地位一直存在争议。美国对1988～1997年确诊的140例肺部真菌感染进行分析，最常见的病原菌依次为曲霉（57%）、隐球菌（21%）和念珠菌（14%）。而我国报道1986～1998年127例肺部真菌感染的病原菌依次为念珠菌（79.5%）、曲霉（11.8%）、毛霉（3.9%）、青霉（3.9%）和隐球菌（0.78%）。这种病原谱的差异主要是因为肺部真菌感染的诊断标准不同所致，国外学者通常以肺组织病理学或肺组织真菌培养作为确诊依据，而我国通常以痰或支气管灌洗液真菌培养结果作为诊断依据。国内曹彬等按照欧美2002年颁布的侵袭性真菌感染诊断标准回顾性分析2002～2006年北京协和医院诊断的152例肺部真菌感染病例，在确诊的38例中病原菌依次为曲霉（39.5%）、隐球菌（34.2%）、毛霉属（10.5%），而念珠菌仅有2例（5.3%）。在临床诊断的病例中致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一，而在拟诊病例和定植病例中以单纯念珠菌占首位。2010年，由刘又宁教授牵头的我国第一项大规模的回顾性多中心研究结果显示，依据目前国内外公认的侵袭性真菌感染确诊和临床诊断标准，在非血液恶性疾病患者中最终确定的位于前7位的肺真菌病依次为肺曲霉病180例（39%），肺念珠菌病162例（34%），肺隐球菌病74例（16%），肺孢子菌病23例（5%），肺毛霉病10例（2%），肺马尔尼菲青霉病4例，组织胞浆菌病2例。可见肺念珠菌病并不少见，仅次于肺曲霉病，与肺曲霉病的比例非常接近。

综上所述，目前IFD仍然以念珠菌感染为主，但发病率呈下降趋势，其中白念珠菌虽然占主要地位，但呈下降趋势，而非白念珠菌明显增加，主要为克柔念珠菌和光滑念珠菌的比例上升。此外，曲霉感染的比例逐年上升，并可能是引起IPFI的主要病原菌，而且感染后的病死率很高。隐球菌感染的比例也在上升。同时，已出现对氟康唑、两性霉素B耐药的真菌菌株，并有增加的趋势。

对真菌致病性的研究近年来进展较快，但仍然不完全清楚。在侵袭力方面新型隐球菌的荚膜具有抗吞噬作用，白假丝酵母菌具有黏附人体细胞的能力，双相型真菌如组织胞浆菌、皮炎芽生菌等进入机体后便转换成酵母型真菌而生活在单核巨噬细胞中，随循环分布全身；烟曲霉的热休克蛋白（HSP 90）与血清白蛋白结合而使其功能改变。总之，不同真菌有不同的致病因子，通过不同方式造成组织损害。

抗真菌免疫包括固有免疫和适应性免疫两个方面。前者在防止真菌感染中起重要作用，吞噬细胞减少和或功能低下最易诱发真菌感染，医院内真菌感染相当多的原因主要有两个：一是皮肤屏障受到破坏，二是吞噬细胞减少或功能低下；适应性免疫应答与真菌病的恢复相关；另外，异常免疫反应也可导致免疫性病理损害。

结合致病机制和临床表现，真菌病可以分为五种类型：①病原性真菌感染：感染部位可分为浅部和深部两类，前者如各种皮肤癣菌，有较强传染性。过去对深部病原性真菌限于荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等少数菌种。②机会性真菌感染：其病原体来自外界非致病性腐生性真菌，或寄居在人体的常在菌群中的真菌。这是当前医院内真菌感染的主要来源。包括常见的白假丝酵母菌、新型隐球菌、曲霉、毛霉。③真菌性超敏反应：曲霉、青霉、镰刀霉和着色菌等一些真菌表面即有致敏原，由于吸入或食入菌丝或孢子诱发超敏反应，常引起哮喘、过敏性鼻炎、皮疹等疾病。④真菌性中毒：有些产毒素的真菌在粮食或饲料上生长，人、畜食用可致急性、慢性中毒症状。如长江流域因产毒的镰刀霉引起赤霉病麦，人食之发生心、肝、肾、脑等部位的损害。另外，意外进食有毒蘑菇可引起急性肝、肾衰竭，也是急诊科可遇到的危重病症。⑤真菌毒素与肿瘤：研究最多的是黄曲霉素（aflatoxin），其中黄曲霉素B₁的致癌作用最强，可诱发肝癌。

IPFI演变迅速，病死率高，需要采取综合性防治措施，而不是一味地依赖抗真菌药物治疗。因此，IPFI的治疗原则包括：以预防为主；积极处理原发病，尽可能去除危险因素；加强支持治疗；包括全身和局部治疗的综合治疗；以及及时地抗真菌治疗，合理选用抗真菌药物。

侵袭性真菌感染的抗真菌治疗策略可分为4个阶段：①对未发生侵袭性真菌感染的高危患者进行预防性治疗；②对可能发生侵袭性真菌感染（拟诊）的患者进行经验性治疗；③对很可能发生侵袭性真菌感染（临床诊断）的患者进行先发治疗（或称按临床诊断治疗，即很可能发生侵袭性真菌感染，但尚缺乏明确的阳性辅助检查结果前进行的治疗）；④对确诊患者进行目标治疗。对于IPFI应及早给予抗真菌药物治疗，可以大大降低病死率。治疗常需静脉给药，疗程一般6～12周以上。严重感染者应采用有协同作用的抗真菌药物联合治疗。

具体药物的选择和使用参考下面各种肺部真菌病治疗中抗真菌感染的治疗策略。