英文名称 ：spontaneous bacterial peritonitis

自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）系指无明显腹腔内感染来源、最可能由肠道细菌移位进入血流并通过菌血症所致的腹水感染。严重肝病等基础疾病若合并SBP，病死率很高，其中约1/3病例直接死于SBP，但及时给予合理的抗感染等综合治疗可控制许多患者病情的进展。SBP是肝硬化腹水的常见并发症。在肝硬化腹水住院患者中，初发率约10%，再发率累积可达50%，平均约30%，大多数患者属于院内感染。近年来关于SBP的资料很多。在第33届欧洲肝病年会上国际腹水委员会（International Ascites Club，IAC）委托专家小组就SBP的诊断、治疗及预防达成一致意见。

超过90%的SBP为单一菌种感染，病原菌大多为需氧菌，革兰阴性杆菌占60%～80%，以大肠埃希菌最为常见。革兰阳性球菌占20%～40%，常见的有肺炎链球菌及其他链球菌属。其他少见的细菌有葡萄球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动菌、猪霍乱沙门菌等。厌氧菌和非需氧菌感染较为少见，这可能与腹水的氧浓度有关。另外，还有一些医源性因素导致SBP的发生，如静脉内放置导管、急诊内镜下硬化治疗食管静脉曲张出血与腹腔静脉分流（Le Veen分流）等。同时，抗生素的滥用，特别是可对肠道微生态平衡造成破坏的经肝胆系统排出抗菌药物，也可诱发SBP。

SBP多见于晚期肝硬化或其他重型肝炎的患者，是终末期肝病患者的重要死亡原因之一。肝硬化及肝衰竭患者中SBP的发生率分别为10%～25%和18%～47%，而住院的肝硬化腹水患者中发生率为8%～30%，Mowat等研究发现SBP的病死率接近30%～50%，与静脉曲张破裂出血致死率相似。肝硬化并发自发性腹膜炎的发病存在多种危险因素包括肝硬化患者腹水、低蛋白、高胆红素、高龄、严重肝功能损害及消化道出血等，其中高胆红素最常见。有研究发现MELD评分、脾脏厚度、腹水总蛋白三者也是肝硬化患者并发SBP的独立危险因素。

肝硬化患者易发生SBP，主要是因为肝脏结构及功能损害，腹水调理活性低下。

肝硬化患者消化功能紊乱，肠道菌群失衡，肝内外有较多动静脉短路，含有细菌的门静脉血液不经肝血窦中库普弗（Kupffer）细胞的吞噬滤菌而直接进入体循环，发生菌血症，进而导致腹膜感染。肝硬化时肠黏膜常有充血、水肿、糜烂、通透性增高，肠道细菌易向外扩散、转位（translocation），尤其在肠道感染时，细菌可直接通过肠壁进入腹膜腔。

细菌只有被补体等调理后才能被嗜中性粒细胞和/或库普弗细胞识别、吞噬、消灭。肝硬化时肝脏合成补体C3减少，而C3正是补体活性中的重要因子。肝硬化患者存在多方面免疫缺陷，包括血清及腹水补体水平下降、腹水调理活性减弱、单核-吞噬系统和嗜中性粒细胞的功能明显低下等。腹水调理活性与其蛋白含量密切相关，蛋白含量低的调理活性亦低。腹水蛋白＜1.5g/dl的患者中，25%在住院期间可发生腹腔感染。肝病愈严重，愈易发生细菌感染。

SBP的致病菌以肠道来源的单一病原菌多见，多数为革兰阴性需氧菌，约占60%～80%。大肠埃希菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌是目前SBP的主要致病菌种。近年来，随着抗生素的广泛使用，革兰阳性菌有所增加，耐药菌的比例亦升高。

自发性腹膜炎的病理变化常因感染的病原菌的毒力和数量、患者的免疫力不同而有所差异。感染一旦进入腹腔，腹膜立即出现炎症反应，表现为充血、水肿、渗出。渗出液中的纤维蛋白可促使肠襻、大网膜和其他内脏在腹膜炎症区粘着从而限制炎症的扩展。如果未能去除感染病灶或进行腹腔引流，或由于细菌毒力过强、数量过多，或由于患者免疫功能低下则感染扩散形成弥漫性腹膜炎。

SBP是肠道细菌移位至腹腔所致的机会性感染，发病机制尚未完全明确，目前普遍认为可能与患者网状内皮系统功能损害、肠黏膜屏障作用削弱、单核-巨噬细胞等免疫系统作用低、肠腔内细菌增殖紊乱和细菌易位（bacterial translocation，BT）关系密切。

（一）肠道黏膜屏障作用削弱，细菌移位至腹腔

正常情况下小肠内只有少量需氧（兼性）革兰阴性杆菌，当出现肝硬化或重型肝炎等病理状态时，肠道微生态失调，肠道菌群平衡被破坏，益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等数量明显减少，其他种类的细菌如肠杆菌、肠球菌等过度增殖。细菌产生的毒素和代谢产物（如内毒素、IL-2、IL-6等）可导致肠上皮细胞受损。除此之外，肝硬化合并腹水时，肠壁血流缓慢以及门静脉高压均可导致肠壁淤血、水肿以及血液低灌注等病理改变，这些变化亦可引起肠道屏障功能损伤。肠道黏膜屏障的破坏为细菌的移位提供了条件。目前大多数学者认为细菌移位腹腔的途径主要有以下三种：

1.血源性

肝硬化时肠道细菌分布异常，大量肠道杆菌增殖。肝硬化门静脉高压症时小肠壁淤血，绒毛水肿，上皮和基膜变性，肠内细菌可进入门静脉系统。有70%左右的门静脉血可经门体分流绕过肝脏直接进入体循环，形成菌血症。

2.淋巴源性

肝硬化或者重型肝炎时细菌可从肠腔通过淋巴管及肠系膜淋巴结发生易位，带菌的淋巴液及门静脉内细菌可通过淤血的肝窦溢出，从而经过肝门、肝包膜下淋巴丛漏入腹腔。

3.直接蔓延

肝硬化时由于肠系膜充血、水肿引起肠壁通透性改变，肠屏障功能减弱，使肠道细菌经肠壁直接向腹腔渗透。

（二）宿主免疫力低下

1.体液免疫异常 这其中包括补体下降、调理素活性降低及白细胞趋化因子（C3a、C5a等）减少。

2.细胞免疫功能降低。

3.单核-吞噬细胞系统的吞噬功能下降 肝硬化肝巨噬细胞明显减少，几乎很难找到。同时其吞噬功能也降低。肝巨噬细胞调理素也下降，从而导致从肠道吸收入门静脉的细菌及其毒性代谢产物未能经过肝巨噬细胞充分解毒及清除而直接进体循环。

（三）腹水抗菌活性减弱

肝硬化腹水中清蛋白、纤维连接蛋白含量和免疫球蛋白补体浓度以及调理素活性等几种防御成分均低于非肝硬化性腹水，从而导致肝硬化腹水杀菌能力下降，细菌在腹水中得以迅速繁殖。

（四）其他

有研究发现一氧化氮（NO）是强力的血管扩张剂，因肝硬化患者血清和腹水中都有高水平的促炎性细胞因子从而导致NO含量增高，继而引起高血流动力学状态，这与SBP的发生发展都有一定的联系。除此之外，各种因素引起的腹泻也可破坏肠黏膜，破坏宿主和肠道细菌之间的平衡，从而促进SBP的发生发展。

一、经验性抗生素治疗

诊断成立后，经验性抗生素治疗应立即开始，肠杆菌及非肠球菌链球菌家族中的革兰阴性需氧菌系最常见致病微生物，最初的SBP经验性抗生素治疗应该覆盖这些微生物。另外，所选抗生素的药代动力学应适合腹膜感染的治疗（例如，腹水中抗生素浓度大于致病微生物MIC₉₀）。作为SBP经验性抗生素治疗的抗生素，其疗效和安全性列举如下：

（一）头孢噻肟

此抗生素已在SBP患者中进行了最广泛的研究。头孢噻肟较氨苄西林加妥布霉素对于缓解SBP及其他感染更为有效，且没有发生肾损害及二重感染，然而这两种并发症在接受氨苄西林加妥布霉素治疗的患者中发生率超过10%。有研究显示头孢噻肟（2g，每日3次）5日疗法和10日疗法在感染的缓解率、住院期间SBP的复发率及医院病死率方面一致。另据报道静脉输注头孢噻肟2g，每日4次或2次，对SBP患者产生相似的缓解率和存活率。可见，短疗程治疗及偏低的剂量亦能保持头孢噻肟对SBP的高疗效；按上述剂量应用头孢噻肟，腹水中可以达到合适的药物浓度。

（二）其他头孢菌素

应用头孢尼西、头孢曲松、头孢唑肟、头孢他啶等治疗SBP，缓解率和患者的存活率亦高，与所报道的头孢噻肟应用情况无明显差别。

（三）氨基糖苷类与β-内酰胺类药物联用

如上所述，氨苄西林和妥布霉素联合应用于伴发严重感染的肝硬化患者已经作出相应评价。其他联合方案如头孢噻吩加庆大霉素或妥布霉素、美洛西林加奈替米星，其疗效仅达中等水平，且肾毒性发生率高。所以，这些抗生素的联合应用不作为首选的经验性抗生素治疗方案。

（四）氨曲南

本品是一种单环β-内酰胺类抗生素，对肠道杆菌有效，但对革兰阳性球菌无效。据报道氨曲南联合其他抗革兰阳性菌的抗生素对SBP的疗效不如头孢噻肟，因此不适合作为SBP的经验性治疗。

（五）阿莫西林加克拉维甲酸

研究显示，静脉推注1g阿莫西林联合20mg克拉维甲酸，每日3次，对SBP患者的治疗有效率达85%（23／27）。阿莫西林-克拉维甲酸治疗SBP，其效果与头孢噻肟相当，也未出现相关不良反应。另外，其花费较低是该方案的重要优势。

（六）口服抗生素

大多数情况下，SBP患者可以口服药物治疗。有资料显示，口服培氟沙星，单用或联合其他口服抗生素如复方新诺明、阿莫西林、头孢羟氨苄或复方新诺明加甲硝唑，可获得87%的SBP缓解率、13%的二重感染发病率及60%的存活率。另一项研究涉及非复杂性SBP患者的随机对照实验（无休克、肠梗阻、胃肠道出血、严重的肝性脑病或血清肌酐＞3mg／dl），比较发现口服氧氟沙星（400mg，每日2次）和头孢噻肟（2g，每日4次），患者的感染缓解率、抗生素治疗时间及存活率相似。未观察到氧氟沙星的不良反应，治疗费用较头孢噻肟更低。

部分接受喹诺酮类药物预防的患者，其SBP通常是由革兰阳性球菌或耐喹诺酮的革兰阴性菌所致。头孢噻肟对这些患者很有效。目前还没有针对β-内酰胺类药物敏感的患者的研究。喹啉药物的疗效在一些病例中的疗效不定，氨基糖苷类药物应当避免在初始治疗时间使用。

二、抗生素疗效评价

上述治疗方案可治愈大约90%的SBP。治愈标准包括：腹水分叶核细胞数＜250／mm³，白细胞计数正常和腹水培养阴性。但部分患者即使正确更改治疗方案，病死率依然较高；对这些患者应尽早判断治疗失败的可能性。治疗前和治疗2日后腹水分叶核细胞数的变化情况是判断治疗应答的最好标志，调查结果显示最终存活的患者在治疗2日后腹水分叶核细胞数较治疗前降低92%±9%，而最终死亡的患者仅降低66%±38%。

治疗应答评价还应当依据：①感染症状及体征的阶段性变化；②于抗生素治疗治疗2日后至少1次腹水分叶核细胞计数。抗生素治疗开始后几小时后出现临床表现恶化和穿刺检查腹水分叶核细胞数较治疗前降低少于25%，则预示治疗失败。

若治疗失败，腹水细菌阳性患者根据药敏试验结果，腹水培养阴性患者根据经验尽快更改治疗方案。同时要充分注意继发性腹膜炎的可能性并且全程进行监察。

三、白蛋白的辅助治疗

SBP可导致腹腔内一氧化氮等物质释放增加，导致全身血管扩张，突发循环障碍，诱发Ⅰ型肝肾综合征（HRS）、急性肝衰竭、肝性脑病等。一项随机对照研究发现，与单用头孢噻肟的患者相比，联合使用白蛋白（诊断第1日1.5g／kg，第3日1g／kg）的患者能显著减少Ⅰ型HRS的发病率（从30%降低为10%），降低病死率（从29%降低为10%）。最近一项Meta研究表明，与对照组相比，输注白蛋白的SBP患者的肾功能损伤的发生率由30.6%降至8.3%，病死率由35.4%降至16.0%，两组均有应用抗生素治疗。尚不清楚白蛋白在基线血清胆红素＜68μmol／L和血清肌酐＜88μmol／L的亚组患者是否同样有效，因为这类人群Ⅰ型HRS的发病率非常低（应用白蛋白为7%，未使用时为0%）。目前指南不推荐所有SBP患者均接受广谱抗生素联合白蛋白治疗。对于能否使用胶体或人工晶体替代白蛋白在SBP患者发生HRS中的预防作用，尚不清楚。

一、肝硬化并发消化道出血

所有并发上消化道出血，不论是否有腹水的肝硬化患者，在出血最初几日内已有继发严重细菌感染的危险，包括SBP。约20%的患者在住院时已伴发感染，50%患者则在入院后发生感染。

引起肝硬化患者感染的多数病原微生物是肠源性的，故选择口服抗生素可有效预防伴发上消化道出血的肝硬化患者的感染。一项研究显示，联合应用口服非吸收抗生素可明显降低感染的发生率，对照组感染率从35%降至16%，治疗组感染率从21%降至9%。另一项实验表明，接受诺氟沙星（400mg，每日2次）治疗7日的患者发生感染的几率较对照组低（10%对37%）；治疗组中菌血症发病率为3%，对照组为17%。这两项研究发现肠源性细菌引起的感染率明显降低，而外源性细菌感染率的降低无统计学意义。

关于肝硬化伴发消化道出血的患者预防性全身应用抗生素，应用诺氟沙星（最初静脉给药，后期口服给药）加用阿莫西林-克拉维甲酸，或环丙沙星联合阿莫西林-克拉维甲酸（先静脉给药，出血控制后改为口服），或单独口服环丙沙星。结果显示，治疗组的细菌感染率（10%～20%）明显低于相应的对照组（45%～66%）。未发现严重不良反应，耐药性病原体所致的感染率亦无升高。Meta分析显示使用抗生素预防可明显提高肝硬化伴消化道出血患者的存活率，且口服给药和静脉给药无明显差别。这些研究的一个不足是将SBP和菌血症同时分析，不能说明抗生素对SBP的预防效果。这主要是因为纳入研究的腹水患者例数较少，不能单独分析SBP的发病率。全部感染（SBP及其他感染）的发生率明显下降和接受抗生素预防组存活率明显提高，支持对肝硬化伴消化道出血患者应用药物预防。仅针对SBP病例的Meta分析则显示治疗组有95%的患者消除SBP，而对照组仅为87%。

无论是否有腹水，肝硬化伴消化道出血的患者应当接受抗生素预防，这将有效预防细菌感染，改善存活率。诺氟沙星费用低、易控制用量，因此可将口服诺氟沙星400mg、每日2次作为首选，至少服药7日。

二、非出血性肝硬化伴腹水

对于非出血性肝硬化伴腹水的患者，SBP发生的危险性在下列患者中增高：

（一）既往患SBP的患者

这类患者1年内SBP复发率约40%～70%。

（二）从未患SBP的患者伴有血清胆红素增高和／或腹水蛋白浓度降低

一项研究显示，血清胆红素＞2.5mg／dl的患者1年内患SBP的可能性为43%。另一项调查显示，伴腹水蛋白低浓度（＜10g／L）的患者，约15%在住院期间发生SBP。另据报道在胃肠道损伤出血时接受抗生素预防的患者，1年内SBP的发生率为20%，而在未接受预防的患者为40%。既往无SBP、腹水蛋白浓度较高的患者，SBP的发生率很低，若在胃肠道出血时使用抗生素预防，其1年和3年的发生率分别为0%和3%。

三、非出血性肝硬化伴腹水的患者SBP的预防

（一）口服诺氟沙星

在非出血性肝硬化伴腹水的患者中进行的随机对照研究显示，曾患SBP的患者继续按每日400mg口服诺氟沙星，1年内SBP复发率为20%，而安慰剂组为68%；SBP复发率的降低是因为肠道需氧革兰阴性杆菌由60%降到3%。在腹水蛋白浓度＜15g／L的肝硬化患者中，部分患者曾患SBP，住院期间一直按每日400mg服用诺氟沙星，SBP院内发生的几率在对照组为20%，而在治疗组为0%。腹水蛋白浓度＜15g／L且从未患过SBP的肝硬化患者中，连续6个月预防性应用诺氟沙星每日400mg，SBP在6个月内的发生率为0%，而安慰剂组为9%。

（二）其他抗生素

对照研究证实预防性使用环丙沙星6个月，每周750mg，可有效降低低腹水蛋白肝硬化患者SBP的发生率：在治疗组为4%，而在安慰组为22%。该研究包含了曾患及未患SBP的患者，没有分别评价两者SBP的发生情况。

对肝硬化伴腹水患者持续给予口服甲氧苄啶-磺胺甲基异