英文名称 ：liver transplantation

用手术方法植入一个有活力的健康肝脏，以获取良好的肝功能，称为肝移植。肝移植的实验研究，始于20世纪50年代中期，有两种术式几乎同时开始。1955年Welch首次试行狗的异位肝移植实验，原肝不动，将另一只狗的肝植入腹腔另一部位；1959年Moore首次应用另一术式，将狗的原肝切除，在解剖原位植入另一只狗的肝，是为原位肝移植。两种术式都是同种移植，其目的都是摸索一套可供临床应用的手术技术。同种肝移植于20世纪60年代初进入临床，1963年3月1日美国Starzl首先为一位先天性胆道闭锁患儿施行原位肝移植，手术成功，虽患儿很快因大出血死亡，但毕竟揭开了人类同种肝移植的序幕。1964年Absolon在临床上首先应用异位肝移植。但在随后的约四年时间中，两种术式均未获得长期存活，原位肝移植12例中最多存活23天，异位肝移植6例存活则为34天。到1967年情况突然好转，7月23日Starzl为一肝癌患儿施行原位肝移植，患儿存活400天，终于获得1年以上的长期存活。从1963年起，移植术后使用硫唑嘌呤、泼尼松联合治疗，1966年后再加抗淋巴细胞球蛋白三联免疫抑制治疗，肝移植成功病例日益增多。虽然Fortner于1969年也获得异位肝移植后8个月的长期存活，但原位肝移植的成就远远超过了它，而成为全球通用的术式。1978年新一代免疫抑制剂环孢素的临床应用，使原位肝移植进入了一个新的发展高峰期。到1983年，国外共已施行肝移植超过800例，而美国匹兹堡Starzl组每年肝移植超过100例，成为全球最大的肝移植中心，其术后一年存活率从以前的20%上升到50%左右，最长健康存活者已达14年，有30余例已过5年，长期存活者能胜任工作、社交和适量运动，妇女能妊娠和生育。由于这些进展，1983年6月美国国立卫生研究院评议开发会议正式发布文告，认为肝移植是终末期肝脏疾病的一个治疗方法，值得广泛应用，从而使肝移植脱离了“临床试用”阶段而进入实际应用发展时期。在临床脏器移植中，肝移植的应用例数仅次于肾移植，和心脏移植并驾齐驱，成为现代医学领域中高尖技术疗法之一。

我国肝移植实验也始于20世纪50年代。1958年华中科技大学同济医学院附属同济医院进行了国内首次狗异位肝移植的尝试，但术后狗未能苏醒。而为临床探索术式的有计划的系列狗原位肝移植实验研究始于华中科技大学同济医学院附属同济医院，1973年起，共实施手术约130次。

1977年上海交通大学医学院附属瑞金医院和华中科技大学同济医学院附属同济医院开始各为1例肝癌患者施行原位肝移植，1979年两院共享卫生部甲等科技成果奖。到1983年，全国有18个单位共施行肝移植57例，亦以原位术式为主，异位肝移植仅占2例。我国肝移植成绩在当时与先进国家相比有较大差距，在20世纪80年代有一段停滞时期。自20世纪90年代开始，受到国际影响和青年医师的推动，我国肝移植年度例数逐年增加，1991年施行2例，……1997年27例，1999年猛增至118例，2000年已达224例。至2000年，我国已有3个单位超过50例次，天津市第一中心医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院和中山大学附属第一医院，加上我国的香港玛丽医院、台湾长庚纪念医院已形成5大中心。自2000年起，我国肝移植才开始步入实际应用发展期。

（一）适应证与手术时机

原则上，一切肝脏疾病用目前所有疗法不能治愈而预计在短期内无法避免死亡者，都宜施行肝移植。肝移植主要的适应证大致可以分为两类：终末期良性肝病和肝恶性肿瘤，前者以各种类型的肝硬化为主。概括来说，在儿童主要是先天性胆道闭锁和一批先天性肝代谢缺陷病，实际上都可划入肝硬化范围；在成人主要是肝炎后肝硬化、原发性肝细胞癌、暴发性肝功能衰竭、酒精性肝硬化等。

以往国际上多数中心采用Child-Pugh评分来判断肝移植的手术时机。Child-Pugh评分是评估慢性肝病患者预后的简单方法，Child-Pugh评分C级的患者，1年死亡率超过33%，B级和A级患者5年死亡率分别为20%和10%。1997年美国器官分享联合网络（United Network for Organ Sharing）将等待肝移植患者的病情危险程度分成1、2A、2B和3级，2、3级是以Child-Pugh评分为基础的。病情1级包括暴发性肝功能衰竭、首次移植肝1周内无功能或血管血栓形成、儿童患者持续在ICU监护，此级患者最优先获得肝脏供体；病情2A级指慢性肝病患者的Child-Pugh评分≥10分和需ICU监护，以上患者被列为肝移植的首选对象；病情2B级指慢性肝病患者Child-Pugh分值≥10分，或≥7分同时存在难治性的门静脉高压并发症（腹水、肝性脑病等），或符合Milan标准的原发性肝癌（单发肿瘤＜5cm，或≤3个肿瘤并且直径均＜3cm；无转移）；病情3级指Child-Pugh分值≥7分，为行肝移植的最低标准。这种分级方法使用时存在许多缺陷，如每级中存在许多分值相同的患者，则等待时间的长短成为决定肝移植的关键因素，另外该分级方法包括主观指标肝性脑病和腹水，具有较大的随意性，不符合公平、公正、透明的移植原则。

目前国际上公认的判断肝移植手术时机和决定移植先后顺序的标准为终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分标准。MELD评分应用于多种病因导致的终末期肝病患者，有客观、准确的预后能力。Kamath和Wiesner等对住院的失代偿性肝硬化患者进行研究，MELD评分≤9分者3个月病死率为4%，10～19分者为27%，20～29分者为76%，30～39分者为83%，≥40分者为100%。Wiesner等还采用前瞻性方法研究等待肝移植的前述2A和2B级患者。他们通过此组患者MELD评分预计的3个月生存率得出：实际的3个月生存率为，MELD评分＜9分的患者为98.1%，10～19分者为94%，20～29分者为80.4%，30～39分者为47.4%，≥40分者为28.7%。可见MELD评分预测患者3个月生存率比较准确。儿童终末期肝病模型（pediatric end-stage liver disease，PELD）是一种类似方法。PELD评分越高，未行移植患儿的3个月生存率越低。

美国肝病研究学会认为手术时机为普通支持治疗下1年生存期＜90%，即不做肝移植的生存期低于大多数移植中心的肝移植生存期。所以建议下列患者应开始等待肝移植：①肝硬化患者出现肝功能失代偿（即Child-Pugh≥7和MELD≥10）或第一次出现主要并发症（即腹水、静脉曲张破裂出血或肝性脑病）；②慢性肝病儿童的发育偏离正常生长曲线，或出现门静脉高压。由于每例患者的全面评估可能花费数周或数月，且等待供肝的时间不确定，所以不要等到患者病情严重时才联系或转院至肝脏移植中心。

1.慢性乙型病毒性肝炎

目前，乙型肝炎相关性终末期肝病（如肝硬化、肝癌和急性肝功能衰竭）是亚洲国家肝移植（尤其是我国）第一位的适应证，在美国只占到肝移植的5%～10%，而在我国占到肝移植的80%。20世纪80年代及90年代初，多数移植中心曾将其列为肝移植的相对禁忌证，主要是因为肝移植术后无有效的预防乙肝复发或感染的措施，乙肝复发率高达80%，并且复发后生存率明显下降，3年生存率仅为44%。到20世纪90年代中期以后，随着抗病毒新药如拉米夫定（lamivudine，LAM）等的开发应用和不断改善的预防、治疗策略，乙肝相关疾病行肝移植治疗的效果已达到甚至优于非乙肝肝移植的良好效果，肝移植术后乙肝复发率可控制在10%以内。研究发现，乙肝复发与肝移植术前的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）高复制状态以及术后的抗病毒治疗方案有密切关系。目前观点认为，预防肝移植术后乙肝复发应采取术前、术中及术后综合防治策略。移植术前的抗病毒治疗主要采用核苷类药物，LAM是治疗HBV感染的一线用药。有HBV复制的患者一旦决定实施肝移植治疗，就应立即给予LAM治疗。如果术前出现LAM耐药现象，应加用阿德福韦或恩替卡韦联合治疗。移植术中无肝期静滴大剂量的乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）来预防乙肝复发已成为共识。不同国家推荐的剂量有所差别，欧洲国家为10 000U；我国多为2 000U。HBIG和LAM联合用药是目前肝移植术后预防HBV再感染的最佳方案。澳大利亚的肝移植机构对147名移植患者采用了低剂量肌内注射HBIG联合LAM的治疗方案，其1年乙肝复发率为1%、5年为4%。其他类似的预防方案也显示了很低的乙肝复发率。阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦等是目前抗HBV的新药，可以治疗LAM耐药的患者，也可作为一线药物预防肝移植术后HBV再感染。对肝移植术后患者接种HBV疫苗，诱导产生乙肝表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）是一个很好的设想。但是，在肝移植术后免疫抑制状态下，往往很难诱导出HBsAb。随着HBV疫苗技术的发展，这也是肝移植术后预防HBV再感染的研究方向。

2.慢性丙型病毒性肝炎

丙型肝炎相关终末期肝病是欧美国家肝移植第一位的病因。我国一般人群丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）阳性率为3.2%，按我国总人口计算，HCV感染的绝对人数已超过4 000万，因此我国丙型肝炎发病情况严重性不容低估。肝移植术后，绝大部分丙型肝炎患者会出现丙肝复发，至少10%的患者由于丙肝复发导致移植肝功能衰竭而需再次行肝移植。在影响肝移植术后丙肝复发及肝炎严重程度的因素中，免疫抑制剂是最重要的因素。综合各研究报道，目前对于丙型肝炎患者肝移植比较优化的免疫抑制方案是开始应用他克莫司（FK506）减少排斥反应的发生率，而一旦考虑有丙肝复发则需将FK506改为环孢素治疗。由于缺乏特异性症状及体征，且所有症状与移植物排斥反应相似，肝移植后丙肝复发诊断比较困难。临床上多在有丙肝复发的组织学证据或血中检测到HCV RNA时进行抗病毒治疗。干扰素（interferon，IFN）是目前治疗HCV感染唯一有效的药物，IFN联合利巴韦林是目前治疗的最佳选择。IFN联合利巴韦林治疗可获得20%～35%的持续病毒学应答，而聚乙二醇化IFN联合利巴韦林治疗可获得17%～45%的持续病毒学应答。术前HCV RNA滴度高、肝功能尚未失代偿的患者可考虑术前和术后早期进行抗病毒治疗，而术后丙肝复发者应早期行抗病毒治疗。

3.急性肝功能衰竭

目前国际上普遍接受的急性肝功能衰竭定义为：无肝硬化基础的患者，出现迅速的肝功能恶化，在发病26周内出现凝血功能异常（INR≥1.5）和不同程度的神志障碍（肝性脑病）。既往肝功能正常的肝豆状核变性（Wilson病）、乙型肝炎或自身免疫性肝炎等患者，可能存在肝硬化基础，如本次起病发展迅速，亦包括在急性肝功能衰竭的概念内。急性肝功能衰竭共有的病理基础是由于肝细胞大量坏死而出现的肝功能严重受损。以往根据发病时间将其分为超急性（＜7天）、急性（7～21天）和亚急性（＞21天），也常被称为暴发性肝功能衰竭、急性重型肝炎等。因为发病时间难以像原发病因那样能够预测疾病的严重程度和预后，现已统一称为急性肝功能衰竭。世界范围内急性肝功能衰竭最主要的病因为肝炎病毒感染（包括HAV、HBV和HEV），但在欧美国家，其主要原因是对乙酰氨基酚中毒。急性肝功能衰竭在欧美国家是少见病，美国患者数每年约2 000例，仅占全部疾病死亡率的0.1%，占成人肝移植的7%。而在我国则很常见，常见病因是乙型肝炎。我国目前尚无确切发病率的统计资料，据报道，我国大约1/10的人口为HBsAg阳性。我国急性肝功能衰竭80%以上为慢性肝病（尤其是乙型肝炎）基础上发生急性肝功能衰竭，故经内科治疗后缓解或自发性缓解的可能性很低，肝移植通常是其最后也是最有效的治疗。而美国以药物中毒为主的急性肝功能衰竭，经内科综合治疗后生存率近年可达15%～40%。除了前述的MELD评分标准，针对急性肝功能衰竭是否需行肝移植治疗，目前国际上有两个应用广泛的需行肝移植的标准。

4.先天性胆道闭锁

为不明原因的破坏性炎症导致肝外胆管的纤维化和闭塞消失，并不同程度的累及肝内胆管，易引起胆汁性肝硬化。是国际上儿童肝移植最常见的适应证，约占儿童肝移植的50%。未经治疗的患儿通常在12～24个月死亡。治疗上可先行肝门空肠吻合术（Kasai术）。如果出生后2个月内接受Kasai术，可延长70%患儿的生存期。但术后复发性胆管炎导致的肝硬化和门静脉高压影响了其远期疗效，还有部分患儿即使建立有效的胆汁引流，亦不能阻止肝内纤维化进程，其5年内死亡率为90%。此类患儿应在2～5岁进行肝移植，否则全身情况差影响肝移植疗效。若Kasai术失败，应尽早行肝移植；一般年龄小于1周岁、体重在10kg以上进行手术比较理想。也有部分患儿超过3个月才明确诊断，此时已发生肝硬化不适合行Kasai手术，需行肝移植术。总的来说，国际上胆道闭锁患儿行肝移植后有着非常高的术后生存率，1年和5年生存率分别可达到93%和85%。

5.先天性肝代谢障碍

这是一组少见的肝脏疾病，包括Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺陷症、酪氨酸血症、糖原储积病Ⅳ型、新生儿先天性非溶血性黄疸（Crigler-Najjar综合征）等。这一组先天性疾病最终导致肝硬化肝功能不全，威胁生命，而肝移植能彻底纠正其缺陷，是唯一的治疗方法，疗效亦佳，如Crigler-Najjar综合征自1952年起已报告百例，仅3例生存至10岁，而肝移植能带来治愈的希望，但这类疾病也须掌握治疗时机；如Wilson病，要在发生神经损害以前施行。如已有严重语言障碍、吞咽困难，则移植后易发生误吸而致肺部并发症。

6.肝脏恶性肿瘤

肝移植是治疗各种终末期肝病的最后措施，因此早期肝移植阶段，很多中心把无法手术切除的肝脏恶性肿瘤作为肝移植的主要适应证。但是事实告诉我们，因所选病例多数为进展期肝癌，一半以上的患者在移植后半年至一年左右复发，其1年生存率通常低于50%。随后人们对肝移植治疗肝癌的热情有所下降，这也是导致我国肝移植20世纪80年代及90年代初基本处于停顿状态的主要原因之一。直到1996年，根据影像学检查，意大利Mazzaferro等首先提出小肝癌肝移植标准，即Milan标准：单发肿瘤直径≤5cm，或多发肿瘤不超过3个且最大直径≤3cm，不伴有血管及淋巴结的侵犯。作者同时也指出这是针对不可切除并且伴有肝硬化的小肝癌患者。按照Milan标准进行肝移植者可取得类似良性终末期肝病的疗效，故其逐渐在国际上得到推广。1998年美国器官分配网开始采用Milan标准加终末期肝病模型作为筛选肝癌肝移植受体的主要依据。目前，Milan标准已成为世界上应用最广泛的肝癌肝移植筛选标准。但是，严格的Milan标准将很多有可能通过肝移植而得到良好治疗效果的肝癌患者拒之门外，并且这一标准很难适用于亲属定向捐肝给患者的活体肝移植。为了让更多肝癌患者获得治疗机会又最小程度地影响肝癌肝移植的治疗效果，有学者研究后相继提出改良TNM标准、UCSF标准、Up to seven标准等。

（二） 禁忌证

肝移植的绝对禁忌证包括不能控制的颅内高压、循环呼吸衰竭、重度感染和精神疾病（包括酒精和药物成瘾）。肾衰竭和血糖控制不佳的糖尿病患者可考虑行多器官移植。肝癌肝移植公认的禁忌证是大血管侵犯（包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静脉）、淋巴结转移或肝外转移；另外，超过前述各个肝癌肝移植标准的情况，不同的移植中心视其为禁忌证。与手术相关的禁忌证主要是受体门静脉系统血栓形成或海绵样变，主干的病变可以通过人造血管搭桥解决，但是对于包括属支在内的整个门静脉系统的病变则视为禁忌证。