英文名称 ：drug induced liver injury

药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）是指药物在治疗过程中，由于药物或及其代谢产物、个体特异性反应或耐受性降低引起的肝脏损害。在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。重视药物性肝损伤诊治，不仅关系用药后患者生命安全问题，也是与临床医师的职业风险问题息息相关。

引起药物性肝损伤的药物种类众多，包括抗肿瘤的化疗药、抗结核药、抗甲状腺功能亢进药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。然而在我国药物性肝损伤全国多中心研究显示，中草药所致药物性肝损伤占住院确诊药物性肝损伤的18%～21%，已成为一个不容忽视的问题。另外，一些“保健品”及减肥药也经常引起DILI，需引起高度关注。

由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%～50%，占暴发性肝衰竭的15%～30%。据法国一项调查研究显示，在法国3年内DILI的年发生率约为14/10万，其中患者住院率为12%，死亡率达6%。在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），发病率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。

药物性肝病的病理表现复杂多样，可表现为所有已知类型的急性和慢性肝损伤，肝内所有细胞均会受到药物的影响，有些药物甚至可能出现多种损伤表现。

1.急性肝损伤

急性肝损伤是药物性肝病中最常见的类型，约占报告病例数的90%以上。根据临床病例特征分为急性肝细胞性、急性胆汁淤积型和混合型急性肝炎。

（1）肝细胞变性、坏死

是药物性肝病的主要表现，主要由毒性中间代谢产物引起。坏死绝大部分发生在肝小叶第三区（Zone 3），是由于该区的药酶浓度最高，而肝窦内血氧含量最低。药物如四氯化碳、对乙酰氨基酚、氟烷主要引起第三区（即小叶中心性）坏死，伴有散在的脂肪变性，但炎症反应少见。药物如阿司匹林、NSAID、噻嗪类利尿剂、烟酸、安妥明、吉非贝齐（降血脂药）、苯甲异恶唑青霉素、磺胺类、利福平、酮康唑、5-FU、齐多夫定（抗病毒药）、异烟肼、甲基多巴可引起与病毒性肝炎相似的弥漫性肝实质损伤，包括肝细胞由点状坏死到门静脉周围或桥样坏死或多小叶坏死，门静脉及门静脉周围单个核细胞的浸润，而抗癫痫药丙戊酸和静脉用四环素可引起广泛的肝细胞内微脂肪沉积以及肝功能衰竭，与Reye综合征及妊娠脂肪肝所见相同。

（2）肝内胆汁淤积

药物是引起肝内胆汁淤积尤其是急性胆汁淤积的常见原因，称为药物性胆汁淤积。最常导致这类肝损伤的药物类是抗感染药、抗糖尿病药、抗炎剂、抗精神病药物、心血管药物、类固醇等药物。临床上明显异常的胆汁淤积和混合型肝损伤可能与胆管损伤及炎症有关，药物代谢产物分泌入毛细胆管，使胆管上皮细胞暴露在这些代谢产物的直接毒性效应或免疫敏感效应之下。但大多数药物诱导的肝内胆汁淤积则可以由肝细胞内胆汁形成的功能性缺陷所致（肝细胞性胆汁淤积），也可由于细胆管或胆管内胆汁分泌或流动的障碍所致（胆管性胆汁淤积）。此外膜流动性降低，细胞骨架和囊泡运输的损伤，紧密连接的缺陷和细胞内信号传导途径的损伤等均可导致胆汁淤积。其中，胆小管转运蛋白多药耐药相关蛋白家族（MRP，包括MRP2、MDR1、MDR3等）和BSEP（ABCB11）在细胆管或胆管内胆汁分泌或流动中作用至关重要。实验研究发现，MRP2缺陷性大鼠不能发生异硫氰酸-α-萘酯（ANIT）诱导的胆汁淤积性疾病，某些药物代谢产物分泌入胆管也可能是由多药耐药相关蛋白2（MRP2）介导。能抑制胆盐分泌蛋白（BSEP）的药物见于利福平、环孢素、格列本脲（glibenclamide）等。现在已经鉴定出BSEP的几个突变体，其中v444a多态性主要与药物性胆汁淤积相关。此外，虽然舒林酸（sulindac）、波生坦（bosenatan）及曲格列酮等药物也能抑制BSEP，但其肝毒性大可能是由于其他机制所致。

（3）混合型

病理以肝实质损害为主伴轻度淤胆，还可有如发热、皮疹、淋巴结肿大、心肌炎、间质性肾炎等肝外表现。此类变化大多是机体对药物过敏，由免疫机制引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇等。

2.慢性肝损伤

引起慢性肝炎的药物已证实有双醋酚汀（出现肝损后继续使用，可进展到肝硬化）、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林（骨骼松弛药）、异烟肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、氟烷，组织学变化与自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括门静脉周围单个核细胞浸润，伴桥样及多小叶坏死。

此外，药物性肝病在病理上还包括下列少见的肝损害：①血管病变：肝窦扩张和肝性紫癜、肝静脉和门静脉阻塞（性激素）；②硬化性胆管炎（肝动脉内灌注细胞毒药物如5-氟脱拉尿苷FUDR）；③诱发肝肿瘤（性激素、达那唑）。

肝脏位于消化道和全身循环之间，是营养吸收的主要器官，且能减少人体与毒素及外来化学物质的接触。因此，肝脏自身可能会接受大量的外源性物质和/或它们的代谢产物的聚集。肝脏含有最丰富的药酶系统，药物在肝内的生物转化主要是在药物代谢酶系统（简称药酶系统）催化下进行。药酶存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidase，MFO）系统。细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）是MFO最重要的功能成分，能与氧结合，催化底物的单氧加合作用。

药物代谢分为以下几个阶段：第Ⅰ相反应为非极性（脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团。Ⅰ相代谢酶CYP450的氧化反应极为活跃，几乎能代谢所有脂溶性药物，但同时也会产生有毒性的活性代谢中间产物。由于肝脏的CYP450活性为其他脏器的数十倍，故药物有害反应易导致肝脏损害。Ⅱ相反应为上述生成物与内源性高极性化合物结合，生成水溶性高、易于排泄的代谢产物，主要包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化和谷胱甘肽共轭形式，随后将化合物排除体外。第Ⅲ相为药物或代谢产物经由肝脏细胞转运蛋白促使排至胆汁或全身血液循环中。转运蛋白和酶的活性受内源性因素，如昼夜规律、激素、细胞因子、疾病状态、遗传因素、性别、种族、年龄、营养状况以及外源性药物或化学品的影响。胆汁是肝脏代谢产物的主要排泄途径。化合物排泄至胆汁后，将经历肝肠循环，在小肠重吸收，并重新进入门静脉循环。药物在肝脏代谢中，主要通过两种机制来造成肝损伤：

1.药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用

药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽（GSH）结合而解毒，并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结合发生脂质过氧化反应，造成膜的损害、钙-ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的羟基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤和/或胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。

2.机体对药物的特异质反应

绝大多数药物引起的肝损伤与药物过量无关，这种特异质（idiosyncracy）反应机制不明，可能与免疫过敏等机制有关。特异质反应包括过敏性（免疫特异质）及代谢性（代谢特异质）。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或破坏；这种免疫原还可以被CD4⁺T细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8⁺T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原型和/或中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验动物模型上也常无法复制出来。

因此，肝脏对药物毒性损害的易感性包括两方面的含义：一是药物对肝损伤的固有特性；二是个体对药物性肝损伤的易感性。前者主要是因为某些药物在肝内聚集、逗留时间延长（如肝肠循环所致）、代谢转化和/或经胆汁分泌过程中可导致肝损伤，这与药物体内代谢的特性有关，是药物毒理学的主要研究内容。个体对药物性肝损伤的敏感性是由于机体的后天获得性因素和/或遗传因素所致，识别和减少这些因素将有助于指导药物性肝损伤的防治和临床监测。

各种病毒性肝炎血清标志物均为阴性；血清胆红素转氨酶、碱性磷酸酶、总胆汁酸、血清胆固醇等可有不同程度的升高，血浆白蛋白可降低，严重者凝血酶原时间延长、活动度降低，血氨升高，血糖降低，血白细胞总数升高、正常或减少。有过敏反应的患者外周血嗜酸性粒细胞增多，抗CYP2E1，药物诱导淋巴细胞转化试验阳性率可达50%以上。

在药物所致的肝脏病变中，急性肝损伤最常见，病程在6个月以内。根据用药后血清ALT和ALP明显升高以及它们之间的比值，可将急性肝损伤分为三种类型。①肝细胞损伤：其临床生化的诊断标准是血清ALT升高超过正常范围上限的2倍，或同期检测的ALT/ALP比值≥5；②胆汁淤积性肝损伤：表现为血清ALP活性突出性升高，超过正常范围上限的2倍，或同期检测的ALT/ALP比值≤2；③混合性肝损伤：即血清ALT和ALP活性同时升高，其中ALT升高水平必须超过正常范围上限的2倍，同期检测的ALT/ALP比值在2～5之间。这种ALT/ALP比值分析最常用于伴有黄疸的患者，其比值大小在肝损伤过程中可发生变化。然而，肝酶水平升高程度和比值并不能真正反映肝损伤的严重程度，结合急性肝功能衰竭的当前定义，以及美国FDA对上市前药物性肝损伤评估指导意见，将急性药物性肝损伤临床严重程度分类评估如表1所示。

表1 急性药物性肝损伤严重度分级

急性药物性肝损伤迄今仍缺乏特异的治疗。轻者在停药后或经一般对症处理后可很快好转，重者则需住院治疗。对于有明显临床表现或出现中毒症状的患者，宜严密监护病情的发展，并采取以下措施：

1.治疗关键

治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，而且也应尽可能避免使用生化结构和/或药物作用属于同一类的药物（如具有肝毒性的抗结核药，与发生肝损伤属于同一类型的抗生素、非甾体类抗炎药或抗肿瘤药等）。

2.误服处理

误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清除胃内残留的药物。可用血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除。

3.支持疗法

加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。可酌情补充血浆、白蛋白、支链氨基酸等。无肝性脑病时可给予高热量高蛋白饮食，补充维生素，注意维持水电解质和酸碱平衡。

4.特殊解毒剂

目前认为，早期应用N-乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤，它可作为谷胱甘肽的前体或通过增加硫酸盐结合解毒已形成的反应性代谢物，并且还具有一定促进肝内微循环的作用。治疗应尽早进行，初次口服（或灌胃）140mg/kg，以后每4小时口服70mg/kg，共72小时；或首次静脉滴注150mg/kg（加于5%葡萄糖液200ml内静滴15分钟），以后为50mg/kg（加于5%葡萄糖液500ml中静滴4小时），最后为100mg/kg（1000ml/16h）。L-肉碱在丙戊酸盐引起的肝损伤中可能有效。

5.应用保护肝细胞药物

保肝药物种类繁多，但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价。

6.复方甘草酸制剂（甘草酸二胺或异甘草酸镁）

具有较强的抗炎、保护肝细胞及改善肝功能的药理作用。适用于有转氨酶升高的肝损伤患者。甘草酸二胺口服，每次150mg，每日3次；静脉滴注，150mg加入10%葡萄糖液250m稀释后缓慢滴注，每日一次。异甘草酸镁0.1g～0.2g，以10%葡萄糖注射液250ml稀释后静脉滴注，每日一次。

7.还原型谷胱甘肽

可通过转甲基及转丙氨基反应，保护肝脏的合成、解毒灭活激素等功能，具有保护预防药物肝毒性作用。用法为1200～1800mg还原型谷胱甘肽加入250ml葡萄糖液中静脉滴注，每日1次。

8.促进黄疸消退药物

（1）熊去氧胆酸

剂量为12～15mg/kg，一天口服2～3次。

（2）腺苷蛋氨酸

每天使用500～1000mg加入250ml葡萄糖液中静脉滴注。

9.糖皮质激素应用问题

对于有明显过敏特异征象（如发热、皮疹、球蛋白升高、嗜酸性粒细胞增多等），在8～12周内没有改善的患者，或肝内胆汁淤积、肉芽肿肝炎和肝紫癜病等者，可谨慎使用糖皮质激素。在肝衰竭的早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，亦可酌情使用糖皮质激素作为应急对策。但在使用的同时应注意其可能导致的副作用，不宜大剂量长时间应用。

10.人工肝支持疗法

重症患者出现肝功能衰竭时，除积极监测和纠正其并发症外，建议采用人工肝支持疗法，人工肝支持疗法适应证为：①以肝衰竭早、中期，凝血酶原活动20%～40%和血小板计数超过50×10⁹/L的患者为宜；②晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；③未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预；④晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排斥反应、移植肝无功能期的患者；⑤对于预期有可能发生死亡的高度危险性患者，应考虑紧急肝移植治疗。

1.提高安全用药意识

贯彻少而精的合理用药原则和早期识别药物肝毒性，是防治急性药物性肝损伤重要对策。除了慎重使用和严密监测具有肝毒性药物外，尚应注意与急性药物性肝损伤有关的危险因素。如同时使用多种药物，体内代谢过程中的相互作用会形成新的肝毒性物质；嗜酒者或饮酒后服药可能改变一些药物的代谢，会加重其肝毒性；患者处于长期营养不良状态下服药，可增加机体对药物肝毒性的易感性。对妊娠妇女、老年人及儿童用药，尤应注意药物的肝毒性。如果在用药过程中患者出现肝损伤症状和/或肝脏血清生化检测异常时，继续用药有可能导致急性重症药物性肝损伤。早期发现疑似病例，及时停用疑似药物，可以阻断急性药物性肝损伤的进一步发展，将发生急性重症药物性肝损伤危险性降至最低限度。

2.加强药物肝毒性监测

肝脏血清生化指标是临床监测药物肝毒性的重要方法，需要在用药过程中酌情确定临床生化监测方案。对于未曾报道过有明显肝毒性的药物，一般不需要监测；对于有肝毒性可能的药物，需要在用药过程中密切监测。在可疑的药物性肝损伤治疗过程中出现以下任何一项者，需立即停用可疑药物：①ALT或AST>8×ULN；②ALT或AST>5×ULN，持续2周以上；③ALT或AST>3×ULN，并且TBL>2×ULN或INR>1.5；④ALT或AST>3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多。对于血清氨基转移酶升高达到ULN 2～5倍的无症状者，建议48～72小时复查ALT、AST、ALP、TBL，以确定是否异常；初始每周复查2～3次，如果异常肝脏血清生化指标稳定或下降，则可改为1次/1～2周，直至恢复正常。

3.预后

药物性肝损害的大部分患者预后较好，及时停药后病情可迅速改善，肝细胞损伤型患者常在治疗1～3个月内彻底恢复，部分伴黄疸的肝细胞损伤型患者则可表现为急性或亚急性肝衰竭，病死率超过10%。因此，临床医生需充分认识到药物肝毒性的危险性，及时适当地作出相应的预防、监测和治疗措施。