常致慢性感染,最终形成肝硬化和肝癌,是严重危害我国人民健康的重要传染病。
乙型肝炎病毒(HBV)是脱氧核糖核酸病毒,属嗜肝DNA病毒。完整的病毒颗粒(Dane颗粒)在1970年由Dane在电镜下发现,直径约42nm。分为包膜(HBsAg)及核心(core),后者由核衣壳(HBcAg)及其所含的病毒DNA基因组、DNA聚合酶、HBeAg等组成。HBV基因组结构独特,是一个仅约3.2kb的部分双链环形DNA。较长的一链因与病毒mRNA互补,按惯例将其定为负性,较短的一链则定为正极性。负链核苷酸序列至少有4个开放阅读框架(open reading frame,ORF),即C、P、S和X基因,分别编码核壳、聚合酶、包膜蛋白、X蛋白以及调节病毒蛋白的转录水平。采用HBV DNA转染肝癌细胞株在体外能分泌HBV颗粒及各种抗原,供实验室研究,HBV转基因小鼠也可作为一个整体模型对HBV进行研究。
HBV感染是严重的公共卫生问题。虽然HBV感染呈世界性分布,但不同地区的HBV流行率差异较大。2006年,我国乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1~59岁人群乙型肝炎表面抗原携带率为7.18%。虽然我国属HBV高地方性流行地区,但各地人群HBsAg流行率分布并不一致。
1.传染源
急性、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者,特别是无症状携带者是乙型肝炎的主要传染源,通过血液和体液排出病毒,其传染性贯穿于整个病程。
2.传播途径
HBV主要经血、血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜以及性传播。围生(产)期传播是母婴传播的主要方式,多在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、有创性诊疗操作、手术及静脉内滥用毒品等。其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。与HBV阳性者性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高。由于严格实施对献血员进行HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。
HBV不经呼吸道和消化道传播,因此,日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播未被证实。
3.易感者
人群普遍易感。随着年龄增长,通过隐性感染获得免疫的比例逐渐增加,故HBV感染多发生于婴幼儿及青少年。到成年以后,除少数易感者以外,已感染HBV的人多已成为慢性或潜伏性感染者。到中年后,无症状HBsAg携带者随着HBV感染的逐步消失而减少。
1.病理变化
急性乙型肝炎病理表现为肝小叶内坏死、变性和炎症反应。病变严重时,在中央静脉与门静脉之间形成融合性带状坏死,提示预后不良或转化为慢性活动性肝炎。急性肝炎一般无毛玻璃样细胞,免疫组织化学常无HBcAg和HBsAg。
2.发病机制
乙型肝炎发病机制极为复杂,迄今尚未完全阐明。目前主要认为,HBV侵入人体后,未被单核-吞噬细胞系统清除的病毒到达肝脏,病毒包膜与肝细胞膜融合,导致病毒侵入肝细胞后开始复制过程。一般认为HBV不直接损害肝细胞,而是通过宿主免疫应答引起肝细胞的损伤和破坏,导致相应的临床表现。由于宿主不同的免疫反应(包括个体的遗传和代谢差异),HBV感染的临床表现和转归也各有不同。
1.肝生化功能检查
可反映肝脏损害的严重程度,ALT、AST升高,急性期增高幅度低于甲型肝炎水平。病原学诊断要依靠HBV抗原抗体和病毒核酸的检测。
2.HBV血清标志物的检测
(1)HBsAg
在HBV感染者中出现最早,1~2周、最迟11~12周可被检出,滴度最高,是乙型肝炎早期诊断的重要标志。典型急性乙型肝炎,潜伏期先出现HBsAg,经2~6周才出现肝炎临床症状、体征及肝功能异常,在血中可持续1~2个月,于恢复期消失,若持续6个月以上,常发展为慢性肝炎。除见于急慢性乙型肝炎外,尚可在HBsAg携带者、肝炎后肝硬化和肝细胞癌患者中检测到。HBsAg阳性表示存在HBV感染,但HBsAg阴性不能排除HBV感染。
(2)抗HBsAg
是一种保护性抗体,能清除病毒,防止HBV感染,在急性乙型肝炎中最晚出现(发病后3个月),提示疾病恢复。在暴发型肝炎中抗HBsAg常呈高滴度,并与HBsAg形成免疫复合物,是致肝细胞块状坏死的原因之一。接种乙型肝炎疫苗后,可出现抗HBsAg,可作为评价乙型肝炎疫苗是否接种成功的重要标志。值得一提的是,HBsAg和抗HBsAg同时阳性,提示形成免疫复合物、HBV多种亚型感染的结果或机体免疫紊乱所致。
(3)HBeAg
伴随HBsAg后出现,若HBeAg持续阳性表明HBV活动性复制,提示传染性大,容易发展为慢性肝炎,可作为抗病毒药物疗效考核指标之一。
(4)抗HBe
急性乙型肝炎时,抗HBe示病情恢复,病毒复制减少或终止;抗HBe持续阳性提示HBV复制处于低水平,HBV DNA可能已和宿主DNA整合,并长期潜伏;或因出现前C区突变,HBeAg不能表达。HBeAg与抗HBe的转换有时是由于前C区突变所致,而并非完全是感染减轻。
(5)HBcAg
一般不能在血清中检测到,多数存在于Dane颗粒内,少数游离者也被高滴度抗HBc形成免疫复合物,需用去垢剂处理使HBcAg暴露后再检测。它是乙型肝炎传染性和病毒复制的标志,是肝细胞损害的靶抗原,与病情活动有关。
(6)抗HBc
抗HBc总抗体在HBV感染后早期出现,呈高滴度,可持续5年甚至更长。滴度在1∶100以上,结合肝功能可作为乙型肝炎诊断的依据,对HBsAg阴性的急性乙型肝炎,抗HBc高滴度有诊断意义;由于抗体持续时间长,常用于流行病学调查,是疫苗安全性观察指标。抗HBc-IgM阳性提示HBV活动性复制,是诊断急性乙型肝炎的主要依据,慢性乙型肝炎活动期呈阳性,缓解期可消失。抗HBc-IgG可持续存在,暴发型肝炎时抗体呈高滴度。
3.HBV DNA检测
国际上推荐Roche Cobas Taqman法检测,其最低检测值为50IU/ml(约等于300拷贝/毫升)。我国常用实时荧光定量PCR法,最低检测值为1000拷贝/毫升,灵敏性和准确率较低。
4.HBV基因分型及耐药变异检测
HBV基因分型和耐药变异的检测方法有:特异性引物PCR法、限制性片段长度多态性分析法、线性探针反向杂交法和基因测序等。
急性乙型肝炎多能自愈,无须特殊药物治疗。患者只需适当休息、平衡饮食,只有在必要时,根据临床症状对症支持治疗。
1.管理传染源
除抗HBs阳性且HBV DNA阴性者,其余血清HBV标记物阳性者不能献血,避免从事餐饮及幼托工作。
2.切断传播途径
防治血液及体液传播,保护易感人群。
3.接种乙型肝炎疫苗
是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿,其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员等),其中新生儿在出生12小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。乙型肝炎疫苗免疫在接种前不筛查HBV感染标志物是安全的。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗间隔1个月及6个月注射第2和第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24小时内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人在上臂三角肌中部肌内注射。
接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年,因此一般人群不需要进行抗-HBs监测或一般人群不需行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs < 10mIU/ml,可予加强免疫。
对乙型肝炎疫苗无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次,对3针免疫程序无应答者可再接种3针或1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2次接种3针或1针60μg乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。
意外暴露的人群中,若已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs≥10IU/L者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs < 10IU/L或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400IU,并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20μg),于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20μg)。