英文名称 ：microscopic colitis

显微镜结肠炎（microscopic colitis，MC）是慢性腹泻的常见原因。过去20年，MC的流行率呈迅速增加趋势，引起了消化医师们的密切关注。MC的病因不明，免疫异常是主要的发病机制，其次是与某些药物密切相关。临床上以慢性水样、非血性腹泻，痉挛性腹痛，体重下降与乏力为其特征，结肠镜检查正常或基本正常，但结肠活检黏膜呈炎症改变或上皮下出现胶原带增厚，作为诊断的依据。目前对MC尚无特效治疗，主要用类固醇激素布地奈德和免疫抑制剂，其他药物治疗的疗效尚不完全肯定。本病预后良好，属自限性疾病，研究指出MC对结肠有保护作用，可抵抗结直肠癌变发生，但最近研究又指出先天免疫异常可能有致癌作用，值得今后重视与研究MC与肿瘤的相关性。

显微镜结肠炎首次报道于1976年。MC的真正发病率尚不清楚。过去20年，MC发病率显著增加，在慢性腹泻患者研究MC的发生率为10%～30%。现在认为MC是一种常见病，组织与临床上分胶原性结肠炎（collagenous colitis，CC）和淋巴细胞性结肠炎（lymphocytic colitis，LC）两个亚型。与过去相比，CC和LC的发病率和流行率均增加。胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎人群流行率为3/1万～5/1万。我国尚无MC流行率和发病率的系统报道。有研究MC有地域性变化的流行率，Danid等以人群为基础研究发现，MC流行率从2004年的4.6/10万增加至2014年的24.7/10万。Olmsted人群流行率从1980年的1.1/10万增加至2014年的19.6/10万。最近10年的流行病学研究报道，CC平均发生率为1.8/（10万·年）～5.4/（10万·年），LC平均发生率为1.3/（10万·年）～4.5/（10万·年）。新近流行病学研究每年发病率稳定在21.0/（10万·年）～24.7/（10万·年）。Kane等从2010—2015年报告MC 540例，平均发病率为11.3/（10万·年），其中291例为CC（53.9%），每年发生率为6.1/10万；203例为LC（37.6%），每年发生率为4.2/10万。最近北美研究显示，CC发生率为7.1/（10万·年），LC发生率为12.6/（10万·年）。从类型比较，CC占39.3/10万，LC占63.7/10万。有关流行率变化的原因一直不明了，可能与不同的人群背景、环境暴露、保健监护系统、转诊方式、研究计划、诊断标准不同或发病因子的广泛暴露有关。

显微镜结肠炎风险因子包括女性、老年、伴有自身免疫性疾病、恶性病、器官移植史、用药史等。女性是一个重要的风险因子，根据人群研究，LC的女性与男性比例为（4.4～7.9）∶1；CC为（1.8～5.0）∶1。MC流行率随年龄增长而增加，有人提出年龄分布可能有偏见，因为儿童或年轻成人很少做结肠镜，也更少做活检，所以很可能低估了年轻人MC的发生率。有30%～50% MC患者至少相伴一种自身免疫疾病，10%～20%伴甲状腺疾病，5%～15%乳糜病患者伴MC，恶性病伴发MC较少见，但恶性病时CC的发生率比一般人群高50倍。新近报道，少年强直性脊椎炎或SAPHO（滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨髓炎）综合征伴有MC发生。

（一）基因遗传学机制

现在的研究提出，MC对疾病易感。MC是一种免疫介导疾病，是对抗原易感个体由免疫失调引起。现已确定基因多态性可伴有MC发生。IL-6-174基因多态性如IL-6GG基因型在LC与CC均较多见。此基因多态性可能与IL-6产生增加有关，对MC的发病机制起作用。IL-6是一个潜在炎症前分子，能促进T和B淋巴细胞变异，导致巨噬细胞募集到炎症部位，而且IL-6是前纤维化细胞因子，促进纤维化发生。

以前的研究评估MC与HLA-DQ单倍体型之间相关。Fernandez-Banares等提出，DQ2异源二聚体或DQ2/DQ8等位基因和LC的诊断呈正相关。在DQ2阳性组比DQ2阴性组LC的流行率几乎高3倍。根据上述的观察，许多作者提出HLA-DQ2基因与MC的发病机制有关。HLA-Ⅱ分子的主要功能是作为T细胞介导免疫反应开始的信号。所以在MC时有HLA与抗原肽结合异常，且结肠腔抗原（或是细菌抗原）可触发HLA-免疫调控炎症过程。研究发现，CC和LC伴有HLA-DR3-DQ2单倍体和携带TNF2等位基因。

基质金属蛋白酶（MMPs）的不同表达也与MC的发病机制有关。MMPs主要在各种炎症情况表达。Madisch等评估MMPs基因位点-1、-7、-9基因多态性在一个病例对照试验发现对CC易感。单核苷酸多态性基因型的研究显示，在MMP-9基因携带GG等位基因时发生CC的风险增加。有关这个基因多态性的功能作用尚不明了，可能是MMP-9激活缺陷引起胶原降解异常所致。

5-羟色胺（5-HT）和5-HTT（5-羟色胺再摄取运输）表达可降低实验性结肠炎发生。5HTTLPR的LL基因型多态性和MC之间有显著相关性。综上提出，5HTTLPR在MC的发病机制上是一个潜在的候选基因。5-HT调节肠蠕动和分泌，在MC和UC患者5-HT水平比健康对照组显著增高。

（二）适应免疫反应

免疫组化分析显示，固有层CD4⁺ T细胞表达Th2转录因子GATA-3，而CD8⁺ T细胞表达GATA-3和Th1转录因子T-bet（一种新型T-box基因家族转录因子，选择性地表达于Th1细胞），多数CD8⁺ T IELs（上皮内淋巴细胞）表达T-bet，仅< 20%表达GATA-3。细胞流测定仪分析和免疫组化研究指出，CC和LC患者的黏膜有严重CD8⁺ T细胞浸润。CD4⁺和CD8⁺在固有层和上皮内活性增加也证实，CD45RO（白细胞共同抗原）和Ki-67（增殖细胞相关核抗原，其功能与有丝分裂密切相关）的表达也增加。

Th1/Tc1（辅助性T细胞1和毒性T细胞）刺激细胞介导免疫。Th17/Tc17产生抗细菌蛋白，在黏膜屏障抗菌免疫和中性粒细胞的聚集上起重要作用，且在CC和LC患者中得到证实。证明提出，IFN-γ驱动MC发病机制中发挥关键作用。它调节上皮内淋巴细胞吸引趋化因子的产生，且激活巨噬细胞与释放炎症前细胞因子，如TNF-α、IL-1和IL-6，它们将维持和增加局部炎症反应。

各种白细胞介素在免疫的发生和发展中在不同阶段发挥作用。例如，IL-12是Th1最有力的极化细胞因子。IL-21是被Th17和Tc17细胞分泌的一种细胞因子，IL-21、IL-22和IFN-γ转录水平与MC患者临床活动显著相关。IL-23在CC和LC增加，在诱导CD4⁺ T细胞与产生IL-17上发挥重要作用。IL-22是另一个Th17细胞因子，在CC和LC两者均表达，其作用有两面性，一方面诱导上皮细胞和结肠成纤维产生细胞IL-8、TNF-α，诱导增殖和凋亡途径以及产生抗菌肽，防止组织破坏和协助组织修复；另一方面激活结肠肌成纤维产生，引起过多的胶原产生和储存。

（三）先天（固有）免疫反应

先天免疫主要是与肠屏障机制的改变有关。黏膜抗菌蛋白溶酶体表达在CC的结肠隐窝和在LC固有层细胞上调，再次证明MC的黏膜和肠微生物之间相互作用，且发现CC和LC仅有轻微的分子不同特征。在CC和LC肠黏膜显示iNOS（诱导型NO合酶）和NO显著增加。另外，在内皮细胞上，NO影响肠上皮细胞的紧密联结引起细胞旁渗透性增加，导致腹泻和电解质失衡发生。

（四）药物引起MC

过去10年提出药物引起MC。药物作为抗原，进入肠固有层引起免疫和炎症反应。非甾体抗炎药（NSAIDs）是引起MC最常见的药物。据报道，长期摄取NSAIDs患者60%～70%存在无症状肠病，伴有急性腹泻风险增加。在结肠NSAIDs解耦线粒体氧化磷酸化，引起细胞内ATPI水平下降，此反过来引起细胞骨架紧密联结调控丧失，并增加细胞旁渗透性，致使肠抗原通过引起免疫反应而导致MC发生。

新近研究强调暴露PPI和MC发生相关。在结肠PPI可影响局部电解质平衡，损伤液体酸化，影响结肠黏膜的免疫反应。长期暴露PPI降低肠道对镁的吸收，引起低镁血症。PPI也引起肠道pH改变，从而影响离子通道和紧密联结功能，最后PPI抑制H⁺-K⁺-ATP酶，肠内pH增高，引起宿主防御能力降低，可直接影响细胞生长，引起肠道生态失衡或细菌过度生长发生。其他与MC发生相关的药物有抗血小板、阿卡波糖、β受体阻滞剂和他汀类药物等。

（五）MC与结直肠癌

有关MC与结直肠癌相关性的研究刚刚起步。研究发现，MC患者比无MC患者但有慢性腹泻患者引起结直肠损害的风险低（4.4% vs 17.9%，P=0.035），认为炎症对机体有保护作用，可抵抗结肠癌变发生。适应免疫系统有监视肿瘤发生作用，保护组织细胞不向恶性转化。但先天免疫异常可能有致癌作用。先天免疫受体常引起NF-κB激活，影响肿瘤促进子M2和肿瘤抑制基因M1-巨噬细胞。新近认为，巨噬细胞的特异性分化是结肠炎相关癌的开始，另需要进一步肯定T淋巴细胞驱动MC的性质。

治疗前应确定或排除其他疾病，撤除与MC相关的药物，如NSAIDs、PPI等。饮食中应避免咖啡、乳糖。对MC目前尚无特效药物治疗，主要应用类固醇激素和免疫抑制剂，对症状轻的患者洛哌丁胺（易蒙停）2～16mg/d，可作为一线治疗，但组织学改善不明显。

随机对照试验指出，类固醇布地奈德（budesonide）对调整严重的CC和LC是一个有效的标准治疗，治疗后可使临床症状缓解和维持缓解，同时组织炎症也显著改善，常用9mg、1次/d或3mg、3次/d。因应用2周后停用复发率高达61%～80%，所以提议维持治疗，即6mg/d，用26周。目前尚不清楚26周后如何持续或撤除治疗。

其他药物治疗大部分是无对照试验或为回顾性分析或个案病例报道。药物有免疫抑制剂、硫唑嘌呤或氨甲蝶呤、抗TNF、乳香浸膏、益生菌、己酮可可碱、维拉帕米、奥曲肽、抗菌治疗等。一个安慰对照随机临床试验用水杨酸铋治疗MC，结果显示100%组织学和临床缓解。另一个回顾性分析提出用5-ASA（美沙拉嗪）800mg、3次/d，50%患者症状改善。有报道美沙拉嗪与考来烯胺4g/d联用，2周后腹泻消失率为84%，维持治疗超过6个月LC患者临床和组织学缓解率为85%，LC为91%，值得进一步研究。最近报道对布地奈德难治患者用抗TNF治疗，但治疗复发率高达66%～100%。最近报道CC患者用粪细菌移植（FMT）治疗有效，用流式细胞仪评价FMT的免疫调节治疗作用，并可调节肠道菌群。目前尚有待进一步临床研究。

外科手术干预是最后的治疗手段，适用于有严重症状、对药物治疗无反应的患者，包括次切结肠切除、乙状结肠切除、分流回肠切开术。