虽然人体菌群大部分位于结肠，但小肠中也存在大量微生物，即小肠菌群。小肠菌群如果发生紊乱，也会像结肠菌群紊乱一样导致各种疾病的发生。本文将讨论小肠菌群紊乱。

小肠包括十二指肠、空肠以及回肠。十二指肠是位于胃与空肠之间的腔道，是小肠最短的部分，平均26cm长，其表面没有像胃那样厚厚的黏液层，因此不能耐受食糜的低pH。肝脏和胰腺分泌到十二指肠的碳酸氢盐可中和来自胃的低pH食糜，使十二指肠pH在5～6之间。小肠这一段的细菌密度达到每毫升10¹～10³菌落形成单位（colony forming units，CFU），以革兰阳性球菌和杆菌为主。空肠长约2.5m，pH7～8（弱碱性），其特征是拥有最多的杯状细胞，这些细胞的主要功能是分泌黏液以对抗pH、应力和微生物，其细菌密度约10⁴～10⁷CFU/ml，包括各种微生物，如粪肠球菌、乳酸杆菌、非白喉棒状杆菌和白色念珠菌等。回肠是小肠的最后一段，长约3m，pH7～8，细菌密度也约为10⁴～10⁷CFU/ml，有类似结肠的肠道菌群，以厌氧菌占优势，如拟杆菌、双歧杆菌、真菌、乳酸菌、梭状芽胞杆菌。回肠含丰富的集合淋巴小结，后者作为免疫系统的主要组成部分，能够抵御外来微生物入侵。在回肠末端及回盲瓣处，受到结肠倒灌“污染”的影响，这里除了厌氧菌及乳酸杆菌外，拟杆菌和大肠菌群也是占主导地位的细菌。

正常小肠菌群的功能：

（一）保护作用

正常小肠菌群能够通过空间占位保护宿主，以防止病原体入侵定植，这具体表现在以下三方面：①正常小肠菌群能够维护小肠黏膜及其免疫系统；②正常小肠菌群通过竞争营养，使病原体在小肠存活困难；③正常小肠菌群能够产生抗菌物质，从而杀灭病原菌。

（二）维护小肠重要结构

小肠正常菌群是小肠黏膜屏障的重要组成部分。一般认为小肠功能的正常发挥依赖于肠黏膜的屏障功能，小肠黏膜的屏障功能包括机械屏障、物理屏障、化学屏障、免疫屏障以及微生态屏障，这五大屏障功能互补，相互渗透以及相互促进。其中小肠正常菌群屏障即微生态屏障不能缺失，在防止潜在致病菌“污染”和维持小肠黏膜屏障功能方面具有重要作用。例如，小肠正常菌群对小肠免疫系统起到关键性作用；反之，肠黏膜免疫系统通常对已发生变化的肠道菌群不能耐受。

（三）维护小肠正常代谢功能

小肠正常菌群可代谢宿主膳食的致癌物质，还能合成多种维生素，如维生素K、生物素和叶酸，为宿主机体所利用，在维护小肠平滑肌的正常活动中也发挥重要作用，如果没有小肠正常菌群，小肠平滑肌活动将减弱甚至消失。动物实验也显示，不同的肠道菌种对肠道运动的影响不同，如益生菌乳酸杆菌和双歧杆菌能促进移行性复合运动，而大肠杆菌对其有抑制作用。

（一）小肠菌群调控小肠细胞的增殖与凋亡的新进展

已有研究表明，对于无细菌生长的实验猪接种不同类型的细菌后，小肠经历形态学改变，包括腺体深度和绒毛高度的变化。国外学者就其机制进行了研究，他们将16只无菌仔猪分成4个组：无菌组、接种发酵乳杆菌组、接种大肠埃希菌组和接种母猪粪组。14天后收集仔猪的小肠组织与肠黏膜上皮细胞用于组织学、基因表达和蛋白质分析。定量PCR技术用来测定细胞核增殖抗原、肿瘤坏死因子α（TNFα）、Fas配体（FasL）、CD3ε、半胱氨酸蛋白酶3（casp3）、Toll样受体（TLR）2、4和9。结果显示，接种大肠埃希菌组或接种母猪粪组，通过刺激FasL和TNFa的表达增加细胞凋亡和增加细胞增殖，TLR2明显增加，表明TLR2也参与了这一过程。这项研究提示，小肠菌群中各种细菌功能的复杂性，小肠黏膜屏障的维护可能是由共生细菌共同完成的，而不是由传统意义上的益生菌来完成的。

（二）共生菌也可能促进病原菌对肠上皮的侵袭

来自哈佛大学的研究发现，在小肠定植的有益菌可帮助伤寒沙门菌入侵人体。定植在小肠中的有益细菌能够产生一种复合物使细胞表面蛋白重新分布，从而暴露伤寒沙门菌相关受体囊性纤维化跨膜传导（CFTR）蛋白，伤寒沙门菌通过与这一蛋白结合，侵入肠上皮细胞，致使人体发病。这一发现表明，在小肠内定植的所谓的有益细菌在某些情况下亦可能扮演“不光彩”的角色。上述事件充分说明了小肠菌群功能的复杂性。

（三）肠道微生物与2型糖尿病的宏基因组关联分析

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）是一种由遗传和环境因素共同引起的复杂内分泌疾病，曾有研究表明，T2D可能与肠道菌群存在相关性，2012年一项“肠道微生物与2型糖尿病的宏基因组关联分析”的研究支持了这论点。人体微生物组（human micro biome，HMB）研究是一种能够发现环境因素与疾病关系的新技术，HMB是指寄居于人体内的数万亿种微生物的集合。人类的基因组与微生物的基因组一直有交流和沟通，因此这些微生物组的基因组，即所谓的宏基因组（metagenome）就好像是人类居住的另外一个环境，对人体的健康有影响。该研究在新一代鸟枪法（shotgun sequencing）深度测序技术的基础上，研发出一种新的宏基因组关联分析（metagenome-wide association study，MGWAS）方法，共鉴定出大约6万个与T2D相关的分子标记；然后又确定了这些基因标志物在粪便中的丰度，根据其相对丰度或者分类将T2D患者和非T2D患者体内的宏基因组模式加以归纳、提炼和分类汇总，从而建立起一个全新的概念：宏基因组关联群组（metagenomic linkage groups，MLG）。研究共得出了3种不同的MLG，其中MLG1为T2D患者特有的基因模式，MLG2为患者和非患者无太大差别的基因模式，MLG3则是非T2D患者特有的基因模式。通过分析，研究人员从物种组成上对T2D相关的微生物进行深入解读，发现有益菌群和有害菌群之间存在拮抗关系，这在梭菌的不同菌群间表现尤为明显。研究提示，如果人体内缺少了一种产丁酸盐细菌（butyrate-producing bacteria），就容易患上T2D。研究者还发现，在T2D患者的结肠内机会致病菌增多以及微生物基因组中耐氧化压力基因增多的现象，这就会增加肠道内的炎症反应。该研究的意义不仅在于从物种、功能及生态群落上详尽阐述了肠道微生物与T2D的关联特征，而且还证实肠道微生物可以用来对T2D等疾病进行风险评估及监控。

（四）细菌在肠道“安居乐业”的秘密

拟杆菌属是人类微生物组最丰富的菌属之一，其包含几十个细菌物种。该均属的细菌不同于其他肠道细菌，可以在实验室中进行培养，还可以进行遗传改造诱导特异突变。脆弱拟杆菌（bacteroides fragilis）是拟杆菌属的代表菌株。美国加州大学Sarkis Mazmanian等以此菌作为研究对象，将脆弱拟杆菌移植到小鼠体内，并将相同菌种接种小鼠。结果令人惊讶，尽管已有脆弱拟杆菌在小鼠体内定植，但新导入的脆弱拟杆菌不能在肠道持续留存。研究人员认为肠道内特定的局部环境达到饱和后，脆弱拟杆菌将排除相同菌种占据该微环境，但其不会阻止其他密切相关菌种在肠道定植。之后，通过遗传筛查手段发现一组基因是脆弱拟杆菌菌种特异性定植的必要条件，并将其命名为共生定植因子（commensal colonization factors，CCF）。为了探索CCF系统是否参与调控细菌定植，研究人员给无菌小鼠结肠注入一种无CCF系统的突变菌，结果发现这些细菌无法定植。该研究确定了CCF系统是细菌定植和生长的一种机制。同时，在给予已有脆弱拟杆菌“饱和”定植的小鼠更多的脆弱拟杆菌时，由于“同种相斥”的原理，并不会引起脆弱拟杆菌“泛滥”及肠道菌群失衡。

（五）菌群失调与炎症性肠病的关系

2008年发表在《自然》上的一项研究表明，由脆弱拟杆菌产生的脂多糖A（PSA）能够防治小鼠的肠炎。在这项研究中，美国加利福尼亚理工学院的Sarkis K. Mazmanian等使用了一种实验用小鼠肠炎模型，其由致病T细胞转移到SPF级免疫缺陷小鼠体内，之后采用肝螺杆菌（helicobacter hepaticus）攻击小鼠。发现同时移植脆弱拟杆菌能保护小鼠免患肠炎；这些小鼠的肠道组织并没有出现炎症前期细胞因子水平的增加，同时动物的体重也没有下降。如果小鼠接种了不能产生PSA的脆弱拟杆菌异菌株，则没有这种保护作用，这表明PSA在抑制肠炎的作用中发挥了重要作用。PSA的有益功效在随后的实验中进一步得到证实，口服纯净PSA几乎足以保护小鼠完全避免肠炎的发生。另外，通过使用三硝基苯磺酸诱导的肠炎模型中，同样支持PSA的保护功效，口服PSA防止了导致疾病的T辅助细胞增加和TNF水平的提高。研究者通过对PSA防治肠炎的机制研究发现，由PSA治疗的小鼠肠系膜淋巴结净化的CD4⁺ T细胞有更高水平的编码抗炎细胞因子IL-10的mRNA。这些结果显示，人类来自友好细菌的因子在维持人体与共生细菌的和睦关系中发挥着重要作用。

（六）人类肠道菌群图谱

法国农业科学研究院（INRA）利用DNA分析和生物信息方法绘制出了人类肠道菌群的图谱。丹麦一项对292人的肠道菌群进行遗传分析结果显示，有1/4的肠道菌群基因较平均水平少40%，细菌数量也相应减少，这1/4者不仅肠道细菌数量减少，他们的细菌多样性也减少，且体内有更多可引起身体轻度炎症的细菌。肠道菌群不仅让机体的免疫系统发育成熟并变得强大，而且还与人体神经细胞和内分泌细胞相互作用，促进人体的各项功能发育；这项研究还证明，肠道菌群数量及多样性越少者越容易肥胖，从而增加2型糖尿病和心血管疾病的风险。是什么原因导致人体肠道菌群减少？法国国家健康与医学研究院（INSERM）的研究证实，通过至少6周的低脂饮食，肠道菌群数量和多样性减少的超重者在一定程度上丰富了肠道菌群。这说明饮食习惯的变化可以改变肠道菌群。现在大多学者已认识到了肠道菌群的重要性，肠道菌群已被视作像心脏和大脑一样重要的器官，甚至有“第九系统”的提法。